FILOSILICATOS ESTRATIFICADOS, QUE INTERACTÚAN CON EL COLESTEROL Y MÉTODOS PARA REDUCIR LA HIPERCOLESTEROLEMIA EN UN MAMÍFERO.

Filosilicatos estratificados, que interactúan con el colesterol y métodos para reducir la hipercolesterolemia en un mamífero Campo Este invento se refiere en términos generales a unas composiciones destinadas a usarse para reducir una hipercolesterolemia en un individuo mamífero. Antecedentes De acuerdo con una reciente información procedente de la American Heart Association (Asociación Americana del Corazón), un número estimado de 100.870.000 adultos norteamericanos tienen unos niveles de colesterol total situados en el intervalo de alto riesgo en el límite de 200 mg/dl a 239 mg/dl. Hay 40.600.000 norteamericanos que viven con unos niveles de alto riesgo de colesterol de 240 o más mg/dl. Hay muchos factores de riesgo que pueden indicar una propensión a tener altos niveles de colesterol, tales como la edad, el peso, las condiciones de salud tales como la diabetes, el hecho de fumar, el género, la raza y la etnicidad. Unos elevados niveles de colesterol en sangre son asociados con unas condiciones potencialmente mortales del corazón y de los vasos sanguíneos, tales como aterosclerosis, insuficiencia de la arteria coronaria e ictus. La aterosclerosis es la causa más corriente de muerte y de morbilidad grave en el mundo occidental. La aterosclerosis es una de las tres formas morfológicamente distintas de la arterioesclerosis. La arterioesclerosis es el endurecimiento de las arterias debido a su engrosamiento y a su falta de elasticidad. La aterosclerosis aparece cuando se forman unos depósitos de lípidos irregularmente distribuidos en el revestimiento interno de los vasos de las arterias elásticas, tales como la aorta, la carótida y la ilíaca, o las arterias musculares de tamaño grande y mediano tales como la coronaria y la poplítea. Estos depósitos de lípidos, que se denominan placas ateromatosas, causan una fibrosis y una calcificación, que conducen a la enfermedad coronaria del corazón y a un infarto de miocardio. Las placas se componen de células, macrófagos y otros leucocitos, de una matriz extracelular de tejido conjuntivo y depósitos de lípidos intracelulares y extracelulares. La progresión de una aterosclerosis puede ser decelerada reduciendo los niveles de colesterol y de colesterol de LDL en plasma. La hipercolesterolemia, o niveles elevados de colesterol en sangre debidos a la concentración de colesterol en las células y en el plasma, es también prevalente en la población norteamericana. Unos niveles elevados de colesterol total y de colesterol de LDL son considerados como factores de riesgo cardiovasculares para una enfermedad coronaria del corazón y un infarto de miocardio. El colesterol es el esteroide más abundante en las membranas celulares y es esencial para el crecimiento y la viabilidad de las células. El colesterol, libre y en una forma esteríficada, es clasificado como un lípido y es un componente de las lipoproteínas, que son unos complejos de lípidos (fosfolípidos y triglicéridos) con proteínas. Hay cuatro categorías principales de lipoproteínas: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los quilomicrones transportan algo de colesterol dietético y en la mayor parte de los casos triglicéridos desde los intestinos hasta el tejido adiposo (también conocido como grasa) y el hígado. Los VLDLs transportan el colesterol y los triglicéridos producidos por el hígado hasta los tejidos adiposos y de otros tipos. Las LDL son un subproducto que se compone de una apolipoproteína y del colesterol que queda después de que las células grasas hayan eliminado los triglicéridos desde los VLDL. Las LDLs transportan colesterol a los tejidos periféricos (células que están fuera del hígado y de los intestinos) y regulan los niveles endógenos de colesterol en ellos. Las LDL se mencionan con frecuencia como el colesterol malo, puesto que sus altos niveles aumentan el riesgo de desarrollar una arterioesclerosis y una hipercolesterolemia. Las HDL, conocidas como el colesterol bueno, transportan colesterol desde los tejidos periféricos (y las paredes arteriales) hasta el hígado. Las HDLs actúan como colesterol bueno, puesto que ellos tienen una función opuesta a los de las LDLs. Se cree que unos altos niveles de HDL pueden invertir los efectos negativos de una actividad de las LDL. El sitio principal de la síntesis de colesterol se encuentra en el hígado, aunque algo de colesterol se sintetiza en los intestinos. La función del hígado en esta ruta es la de eliminar el colesterol desde la sangre. Las LDL del plasma son la fuente principal de colesterol en tejidos periféricos, que no sintetizan colesterol de novo. Las LDL son recogidas dentro de estas células a través de una endocitosis en sitios de receptores de las LDL. La genética molecular y la biología celular del receptor de LDL han sido caracterizadas por Goldstein y Brown (Atheroscler. Suppl. 2004 Oct:5(3):57-9). El receptor de LDL es esencial para el metabolismo del colesterol. Cuando el colesterol es abundante dentro de la célula, no hay ninguna síntesis de receptores de LDL, y por lo tanto se bloquea la asimilación de colesterol a partir del colesterol del plasma. La ausencia del receptor de LDL conduce a una hipercolesterolemia y una aterosclerosis. Típicamente, una persona media consume diariamente entre 350-400 mg de colesterol, mientras que la ingestión recomendada es de alrededor de 300 miligramos. Un consumo aumentado de colesterol dietético, especialmente en conjunción con una dieta que tiene una admisión de grasa saturada, puede dar como resultado un nivel elevado de 2   colesterol en suero. El hecho de tener un elevado nivel de colesterol en suero es un factor de riesgo bien consagrado para una enfermedad cardiaca y por lo tanto existe una necesidad de mitigar los efectos indeseados de una acumulación de colesterol. Se considera generalmente que unos altos niveles de colesterol son aquellos niveles de colesterol total situados junto a 200 miligramos y por encima o los niveles de colesterol de LDL junto a 130 miligramos y por encima. Por disminución del nivel de colesterol de LDL del sistema total, se cree que se pueden reducir en una cantidad no insignificante ciertos riesgos para la salud, tales como una enfermedad coronaria y posiblemente algunos cánceres, que están asociados típicamente con unos altos niveles de colesterol. Numerosos estudios que se relacionan con una modificación del metabolismo intestinal de los lípidos ilustran que tales efectos pueden reducir un alto nivel de colesterol (Burnett y colaboradores, Expert Opin. Investig. Drugs., 5(11):1337-51, 2006; Wang y colaboradores, Am J Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 287(3):G547-54, 2004; Heidrich y colaboradores, BMC Pharmacology, 4:5, 2004; Borel y colaboradores, Am. J. Clin. Nutr., 49:1192-1202, 1989; Malinow y colaboradores, Am. J. Clin. Nutr., 30:2061-2067, 1977). El hecho de poner obstáculos a la absorción de triglicéridos, colesterol o ácidos biliares o una combinación de estos mecanismos da como resultado una disminución de los niveles de colesterol en el suero (Lewis y colaboradores, Journal of Lipid Research, 36:1098- 1105, 1995). Existen productos farmacéuticos para tratar unos elevados niveles de colesterol, pero la mayoría de ellos causan importantes efectos colaterales, tales como problemas para el hígado. Por ejemplo unos pacientes con hipercolesterolemia se empiezan a tratar usualmente con uno de tres agentes terapéuticos que disminuyen los lípidos: (1) resinas de fijación de ácidos biliares, (2) niacina o (3) agentes inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril- coenzima A (HMGCoA) reductasa. Estos fármacos causan respectivamente: (1) estreñimiento; incomodidad gástrica, náuseas, hemorragias hemorroidales; (2) arritmias, la enfermedad de úlcera péptica, una intolerancia de glucosa, una disfunción hepática y (3) una función anormal del hígado y miositis. Si estos agentes, que se prescriben normalmente como la primera línea de terapia no son exitosos, se administran con frecuencia unos derivados de ácido fíbrico, tales como el gemfibrozil. Hay también efectos colaterales con esta clase de fármacos, tales como litogenicidad de la bilis, náuseas, funciones anormales del hígado y miositis. El consumo dietético de una arcilla, inclusive una montmorillonita, en animales y seres humanos es conocido en la especialidad (Carretero, App. Clay Sci., 21:155-163, 2002). Hay informes complementarios de que una montmorillonita es efectiva como agente auxiliar para la disminución del colesterol. Sin embargo, aunque hay unos limitados informes sobre la adsorción de colesterol junto a un material de filosilicato estratificado in vitro (Nikkila y colaboradores, Ann. Med. Exp. Biol. Fenn., 30:51-58, 1952), y acerca de un efecto hipocolesterolémico de un dióxido de silicio de calidad para... [Seguir leyendo]

1. Un material de filosilicato estratificado, protonado con hidrógeno, opcionalmente en común con otro agente terapéutico para su uso en un método de reducir la hipercolesterolemia en un mamífero. 2. El material de filosilicato estratificado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material de filosilicato estratificado comprende además un vehículo, un diluyente o un coadyuvante aceptables farmacéuticamente. 3. El material de filosilicato estratificado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mamífero es un ser humano o una animal seleccionado entre el conjunto que consiste en un caballo, una vaca, una oveja, un cerdo, una llama, una alpaca, una cabra, un perro, un gato, un ratón, una rata, un conejo, un cobaya y un hámster. 4. El material de filosilicato estratificado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el otro agente terapéutico es un agente reductor del colesterol o un agente reductor de los triglicéridos. 5. El material de filosilicato estratificado para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho agente reductor del colesterol se selecciona entre un modulador de la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, o un modulador de la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), o un modulador de la expresión del gen de la colesterol hidroxilasa, o un agente reductor del colesterol, que interrumpe la capacidad de formación de micelas de los ácidos biliares, o un agente reductor del colesterol, que reduce la velocidad de transporte de la micela que contiene colesterol a la capa lenta en el tracto gastrointestinal, o un agente reductor del colesterol, que reduce la liberación del colesterol desde la micela de ácidos biliares, o entre el conjunto que consiste en un agente relacionado con estatinas, ácido nicotínico, un fibrato, resinas para ácidos biliares, un agente inhibidor de la absorción de colesterol, ácido salicílico, un fitosterol, un alginato o una pectina, lecitina y un producto nutracéutico asociado con la reducción del colesterol. 6. El material de filosilicato estratificado para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el algente relacionado con estatinas se selecciona entre el conjunto que consiste en lovastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina y fluvastatina, o el fibrato se selecciona entre el conjunto que consiste en bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil y fenofibrato, o la resina para ácidos biliares se selecciona entre el conjunto que consiste en colestiramina, colestipol y colsevelam, o el agente inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe, o el esterol de plantas (fitosterol) se selecciona entre el conjunto que consiste en estigmastanol, sitosterol, sitostanol y policosanol, o el producto nutracéutico asociado con la reducción del colesterol se selecciona entre el conjunto que consiste en galato de epigalocatequina (EGCG), Cholest-Arrest®, Cholestaway®, CholestOff® y Kyolic®. 7. El material de filosilicato estratificado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material de filosilicato estratificado se administra concurrentemente con el agente terapéutico o en el que el material de filosilicato estratificado se administra en momentos diferentes que el otro agente terapéutico. 8. Una composición que comprende un material de filosilicato estratificado, protonado con hidrógeno, y un agente terapéutico para su uso en el método de suministrar un agente terapéutico a un mamífero, en que el agente terapéutico es un agente terapéutico que disminuye los lípidos o un agente reductor del colesterol, y en que la composición comprende opcionalmente un vehículo, diluyente o coadyuvante aceptable farmacéuticamente y en que el agente terapéutico está opcionalmente intercalado con el material de filosilicato estratificado. 9. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el mamífero es un ser humano o un animal seleccionado entre el conjunto que consiste en un caballo, una vaca, una oveja, un cerdo, una llama, una alpaca, un perro, un gato, un ratón, una rata, un conejo, un cobaya y un hámster. 10. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el agente terapéutico se selecciona entre el conjunto que consiste en un ácido nucleico, una proteína, un polisacárido, un fármaco y un fármaco de molécula pequeña, o entre el conjunto que se compone una resina para ácidos biliares, un agente inhibidor de lipasas, una estatina o un agente relacionado con estatinas, niacina, un fibrato, un agente inhibidor de la absorción de colesterol, lecitina, un fitosterol y un producto nutracéutico asociado con la reducción del colesterol. 11. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho polisacárido se selecciona entre el conjunto que consiste en un alginato, una pectina y sus modificaciones, una goma gelana, una goma xantana y zooglano, o el agente relacionado con estatinas se selecciona entre el conjunto que consiste en lovastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina y fluvastatina, o el fibrato se selecciona entre el conjunto que consiste en bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil y fenofibrato, o la resina para ácidos biliares se selecciona entre el conjunto que consiste en colestiramina, colestipol y colsevelam, o el agente inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe o el fitosterol se selecciona entre el conjunto que consiste en estigmastanol, sitosterol, sitostanol y 32   policosanol, o el producto nutracéutico se selecciona entre el conjunto que consiste en galato de epigalocatequina (EGCG), Cholest-Arrest®, Cholestaway®, CholestOff® y Kyolic®. 12. Una terapia de combinación que comprende (a) un material de filosilicato estratificado, protonado con hidrógeno (b) y un agente terapéutico, además del material de filosilicato estratificado para su uso en un método de reducir la hipercolesteremia en un mamífero. 13. La terapia de combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, el mamífero es un ser humano o un animal seleccionado entre el conjunto que consiste en un caballo, una vaca, una oveja, un cerdo, una llama, una alpaca, una cabra, un perro, un gato, un ratón, una rata, un conejo, un cobaya y un hámster. 14. La terapia de combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el agente terapéutico además del material de filosilicato estratificado es un agente reductor del colesterol. 15. La terapia de combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho agente reductor del colesterol se selecciona entre un modulador de la actividad de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa, o un agente modulador de la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) o un agente modulador de la expresión del gen de la colesterol hidroxilasa o un agente reductor del colesterol, que interrumpe la capacidad de formación de micelas de los ácidos biliares, o un agente reductor del colesterol, que reduce la velocidad de transporte de la micela que contiene colesterol a la capa lenta en el tracto gastrointestinal, o un agente reductor del colesterol, que reduce la liberación del colesterol desde la micela de ácidos biliares, o entre el conjunto que consiste en un agente relacionado con estatinas, ácido nicotínico, un fibrato, resinas para ácidos biliares, un agente inhibidor de la absorción de colesterol, ácido salicílico, un fitosterol, un alginato o una pectina, una lecitina y un producto nutracéutico asociado con la reducción del colesterol. 16. La terapia de combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el agente relacionado con estatinas se selecciona entre el conjunto que consiste en lovastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina y fluvastatina, o el fibrato se selecciona entre el conjunto que consiste en bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil y fenofibrato, o en la que la resina para ácidos biliares se selecciona entre el conjunto que consiste en colestiramina, colestipol y colsevelam, o en la que el agente inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe o en que el esterol de plantas (fitosterol) se selecciona entre el conjunto que consiste en estigmastanol, sitosterol, sitostanol y policosanol, o en la que el producto nutracéutico asociado con la reducción del colesterol se selecciona entre el conjunto que consiste en galato de epigalocatequina (EGCG), Cholest-Arrest®, Cholestaway®, CholestOff® y Kyolic®. 17. La terapia de combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el agente terapéutico además del material de filosilicato estratificado es un agente reductor de los triglicéridos. 18. La terapia de combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el material de filosilicato estratificado se administra concurrentemente con el agente terapéutico o en la que el material de filosilicato estratificado se administra en momentos diferentes que el otro agente terapéutico. 33   34     36   37   38   39     41   42   43   44     46