Factor VON WILLEBRAND o factor VIII y factor de VON WILLEBRAND para el tratamiento de coagulopatias inducidas por inhibidores de los trombocitos.

Una composición constituida por factor von Willebrand (vWF) o FVIII/vWF para uso en el tratamiento y/o laprevención de un evento de sangrado asociado con una trombopatía inducida por sustancias inhibidoras de lostrombocitos,

en donde la sustancia inhibidora de los trombocitos es un inhibidor del receptor de ADP o unacombinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa y un inhibidor de ADP.

Factor von Willebrand o factor VIII y factor de von Willebrand para el tratamiento de coagulopatías inducidas por inhibidores de los trombocitos.

La presente invención se refiere a un Factor von Willebrand para uso en el tratamiento y/o la prevención de un evento de sangrado asociado con una trombopatía inducida por sustancias inhibidoras de los trombocitos. La presente invención se refiere también a una composición que comprende vWF y una composición que comprende FVIII para uso simultáneo, separado o secuencial destinado a utilización en el tratamiento y/o la prevención de un evento de sangrado asociado con una trombopatía inducida por sustancias que inhiben los trombocitos que son inhibidoras del receptor de ADP o una combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa y un inhibidor de ADP.

Un desequilibrio de los componentes de la coagulación o el sistema fibrinolítico se manifestará clínicamente en trombosis o hemorragia, respectivamente. Ambas situaciones patológicas pueden constituir una amenaza para la vida. Después de un evento trombótico, v.g. durante un infarto agudo de miocardio, se intentará intervenir en el equilibrio actual de lisis y coagulación. El sistema fibrinolítico se verá favorecido v.g. por administración de estreptoquinasa (SK) o activadores del plasminógeno (t-PA, u-PA) para disolver el coágulo de sangre existente. La activación de los trombocitos se inhibe o se reduce por inhibidores de los trombocitos. Con ello, los vasos obstruidos por un trombo se recanalizarán y se evitará la formación de un nuevo trombo. Los inhibidores de las funciones de los trombocitos pueden actuar en sitios diferentes. Los inhibidores de la ciclooxigenasa (v.g. ácido acetilsalicílico) previenen la formación de tromboxano A2 (TXA2) que es un activador potente de la función de los trombocitos. Los antagonistas de los receptores de ADP en la superficie de los trombocitos (v.g. Clopidogrel, Ticlopidina) previenen la fijación del ADP activador de los trombocitos a su receptor y previenen la activación de los trombocitos. El receptor de fibrinógeno en la superficie de los trombocitos, la Glicoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) , induce la agregación de los trombocitos después de la fijación de su agonista fibrinógeno (o vWF) . Los anticuerpos monoclonales contra GP IIb/IIIa (v.g. Abciximab) o antagonistas de receptores como Eptifibatida o Tirofibán previenen también la agregación de los trombocitos.

Por otra parte, es necesario cierto potencial para formar un trombo después de la lesión de un vaso a fin de prevenir la hemorragia en estos lugares. La terapia de una hemorragia que evoluciona de modo implica potencialmente amenazante para la vida durante la terapia con inhibidores de los trombocitos incluye la interrupción de esta terapia y la administración de mejoradores de la coagulación. Dichos mejoradores de la coagulación consisten, entre otros, en factores de coagulación parcialmente pre-activados tales como el producto comercializado FEIBA® (Baxter) o el

factor recombinante de la coagulación VIIa (NovoSeven®, Novo Nordisk) . Fundamentalmente, estos mejoradores de la coagulación dan como resultado una reducción de los efectos terapéuticos de la inhibición de los trombocitos. Dickneite et al. (Dickneite G, Friesen H. J., Kumpe G, Reers M, 1996 Platelets 7, 283-290, Dickneite G, Nicolay U, Friesen H. J., Reers M, 1998 Thromb Haemost 80, 192-8) describen el uso de vWF y Haemate® (CSL Behring) como mejorador de la coagulación durante un evento de sangrado inducido por el inhibidor de trombina recombinante Hirudina.

Una medida cuantitativa de los efectos anti-coagulación y fibrinolíticos en la clínica son procedimientos de diagnóstico diferentes como la tromboelastografía, el ensayo de generación de trombina, el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o el tiempo de protrombina (PT) . Un método para evaluar la prevención de una hemorragia grave en situaciones experimentales es el sangrado de órganos después de una lesión traumática (Dickneite G, Doerr B,

Kaspereit F, 2008 Anesth Analg 106, 1070-7) .

De acuerdo con investigaciones mecanísticas concernientes a la aparición de hemostasis después de la lesión de un vaso, los trombocitos se fijarán fundamentalmente a las fibras de colágeno subendoteliales por la vía del factor von Willebrand (vWF) . vWF es el único factor con capacidad para fijar eficientemente los trombocitos a velocidades de cizallamiento tanto bajas (v.g. en el área venosa) como a velocidades de cizallamiento altas (v.g. en la región arte

rial, coronaria o en la estenosis de vasos inducida por placa) por fijación al colágeno expuesto (Ruggeri ZM, Seminars in Hematology, 1994, 31, 229-239) . La agregación subsiguiente de los trombocitos y una retracción y contracción subsiguiente de las plaquetas agregadas por la acción de la trombina induce un tapón hemostático durante la hemostasis secundaria (Hemker HC, y Poliwoda H, 1993, 1-18, Barthels M y Polidowa H, Thieme, Stuttgart, Alemania) .

En la actualidad vWF es la mayor proteína plasmática conocida. La misma es una glicoproteína multímera con dos propiedades biológicas. En las lesiones locales de vasos, la misma media la adhesión de los trombocitos seguida por formación de trombo y actúa como un portador para el factor VIII procoagulante de la coagulación (Ruggeri ZM, 1993 Current Opinion in Cell Biology, 5, 898-906) . vWF se encuentra en ciertas cantidades en una forma exenta de factor VIII en las células subendoteliales y se almacenará en una forma exenta de factor VIII en los gránulos α de los 55 trombocitos. Los trombocitos tienen dos receptores para vWF. En primer lugar, GP Ib en el complejo GP Ib-IX-V, y en segundo lugar GP IIb-IIIa (Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology, 31, 229-239) . Por la vía de su primer receptor, vWF induce una adhesión de los trombocitos en el lado de la lesión del vaso, lo que va seguido por fijación de vWF y/o fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa y soporta la agregación subsiguiente de los trombocitos. De acuerdo con estos antecedentes, se discute en la bibliografía el uso de inhibidores para la fijación de vWF como principio 60 para un fármaco anticoagulante (Alevriadou BR, Moake JL, Turner NA, Ruggeri ZM, Folie BJ, Phillips MD, Schreiber AB, Hrinda ME, McIntire IV, 1993, Blood 81, 1263-1276M; Grainick HR, Williams S, McKeown L, Kramer W, Krutzsch H, Gorecki M, Pinet A Garfinkel LI, 1992 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7880-7884) .

Existe todavía una gran necesidad médica de reducir o prevenir los efectos adversos de una hemorragia después de la administración de inhibidores de los trombocitos. Por consiguiente, el problema técnico que subyace en la presente invención es la provisión de medios y métodos para tratar con éxito un evento de sangrado causado por la administración de sustancias inhibidoras de los trombocitos que son inhibidores de ADP o combinaciones de inhibidores de ADP con inhibidores de la ciclooxigenasa.

La solución para este problema técnico se consigue proporcionando las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los eventos adversos del sangrado o la hemorragia durante o después de la administración de una sustancia inhibidora de los trombocitos se reducían después de la administración de factor von Willebrand (vWF) . Por tanto, un suplemento adecuado con una composición farmacéutica que contenía vWF antagonizará los eventos adversos de aumento del sangrado subsiguientes a la terapia con antitrombocitos. Por tanto, se reducen o evitan los efectos adversos resultantes de los efectos de los anticoagulantes o fibrinolíticos.

Para reducir el riesgo de sangrado en los pacientes, el vWF puede administrarse sea profilácticamente o después del tratamiento anti-trombocítico.

De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a un factor von Willebrand (vWF) para tratamiento y/o prevención de un evento de sangrado asociado con una coagulopatía, especialmente una trombopatía, inducida por sustancias inhibidoras de los trombocitos, que son inhibidores o combinaciones de inhibidores de ADP con inhibidores de la ciclooxigenasa.

El término "trombopatía" de acuerdo con la presente invención se refiere a una disfunción en los trombocitos mientras que el número de trombocitos es normal o está alterado marginalmente. Esto puede verse como una característica diferenciadora de la trombocitopenia, conocida también como trombopenia, en la cual están presentes relativamente pocas plaquetas en la sangre. En lo que respecta a la trombopatía, existen cierto número de medicamentos restrictivos de la o las funciones de los trombocitos, v.g. ácido acetilsalicílico, diclofenaco, heparina,... [Seguir leyendo]

1. Una composición constituida por factor von Willebrand (vWF) o FVIII/vWF para uso en el tratamiento y/o la prevención de un evento de sangrado asociado con una trombopatía inducida por sustancias inhibidoras de los trombocitos, en donde la sustancia inhibidora de los trombocitos es un inhibidor del receptor de ADP o una combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa y un inhibidor de ADP.

2. Uso de una composición constituida por factor von Willebrand (vWF) o FVIII/vWF para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno relacionado con un evento de sangrado asociado con una trombopatía inducida por sustancias inhibidoras de los trombocitos, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de factor von Willebrand (vWF) a un paciente que se encuentra en necesidad de ello, en donde la sustancia inhibidora de los trombocitos es un inhibidor del receptor de ADP o una combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa y un inhibidor de ADP.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el vWF o el FVIII/vWF se administra para actuar como antídoto.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, 15 en donde el vWF o el FVIII/vWF se utilizan o se administran como un concentrado.

5. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 4 o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el vWF o el FVIII/vWF ha sido aislado de plasma de sangre humana.

6. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 4 o el uso de acuerdo con

una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el vWF o el FVIII/vWF se administra como una proteína recombinante.

7. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6 o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde el vWF o el FVIII/vWF se administra al paciente a una dosis de 10 a 1000 unidades de vWF por kg de peso corporal o 5 a 400 unidades de FVIII y 10 a 1000 unidades de vWF

por kg de peso corporal.

8. La composición para uso o el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el vWF o el FVIII/ vWF se administra al paciente a una dosis de 30 a 500 unidades de vWF por kg de peso corporal o 20 a 200 unidades de FVIII y 30 a 500 unidades de vWF por kg de peso corporal.

9. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 8 o el uso de acuerdo con

una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde el inhibidor del receptor de ADP es un derivado de tienopiridina, preferiblemente clopidogrel o ticlopidina.

10. Una composición constituida por vWF y una composición constituida por FVIII para uso simultáneo, separado o secuencial para uso en el tratamiento y/o la prevención de un evento de sangrado asociado con una trombopatía inducida por sustancias inhibidoras de los trombocitos, en donde la sustancia inhibidora de los trombocitos es un inhibidor del receptor de ADP o una combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa y un inhibidor de ADP.