Diálisis de bioquivalencia.

Procedimiento ex vivo para el tratamiento de trastornos de la composición de la sangre y trastornos de función dela sangre,

que comprende etapas en las que se pone en contacto sangre o plasma sanguíneo de un pacienteextracorporalmente con un segundo líquido (bioequivalente), caracterizado porque el segundo líquido es sangre osangre modificada, que comprende granulocitos, trombocitos y eritrocitos.

Diálisis de bioquivalencia

La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de trastornos de la composición de la sangre y trastornos de función de la sangre. Comprende etapas en las que se pone en contacto sangre o plasma sanguíneo de un paciente extracorporalmente con un segundo líquido (bioequivalente) , en donde el segundo líquido es sangre

o sangre modificada, que comprende granulocitos, trombocitos y eritrocitos. La invención se refiere además a dispositivos para llevar a cabo este procedimiento y al uso de un dispositivo de este tipo o de sangre o sangre modificada, que comprende granulocitos, trombocitos y eritrocitos, para el tratamiento de trastornos de la composición de la sangre y trastornos de función de la sangre.

La sangre es un órgano complejo, que comprende muchos componentes celulares y componentes del plasma distintos unos de otros y que se integran con otros sistemas propios del cuerpo. Entre los componentes celulares se encuentran además de eritrocitos leucocitos, entre otros, linfocitos (linfocitos B y linfocitos T, células NK, células NK/T) , trombocitos, granulocitos (también designados como leucocitos de partícula polimórfica: neutrófilos, eosinófilos, basófilos) , monocitos/macrófagos, células dendríticas, mastocitos y sus precursores (por ejemplo, células madre hematopoyéticas) . En componentes del plasma son de citar, por ejemplo, sistemas complementarios, factores de coagulación, sustancias mensajeras como citoquinas y hormonas o sales. La composición de la sangre de individuos sanos se describe, por ejemplo, en “Labor und Diagnose" (Thomas 2000) .

Muchas enfermedades cursan, por ejemplo, con alteraciones complejas de la composición de la sangre, iniciándose

o bien manteniéndose de este modo procesos patofisiológicamente relevantes. Los intentos de corrección con medicamentos se limitan frecuentemente a la neutralización o bien normalización de factores individuales y por tano no pueden conseguir frecuentemente el efecto normalizador clínico deseado. Lo mismo rige para la transfusión de sangre completa o bien componentes de la sangre así como procedimientos de tratamiento de sangre extracorporales convencionales, que por lo general provocan solo un gran cambio de la composición de la sangre, como por ejemplo la separación de una fracción total de la sangre, en donde se pierden además de sustancias que tienen que separarse (por ejemplo, toxinas) también sustancias valiosas (por ejemplo, en el intercambio de plasma) . Otros procedimientos extracorporales llegan a la separación selectiva de sustancias dañinas individuales y actúan por tanto solo puntualmente (por ejemplo, adsorción específica) .

Terapias con medicamentos

Las terapias con medicamentos representan una columna esencial en la medicina moderna. En la mayor parte de los casos el medicamento actúa a este respecto sistémicamente. Los agentes que actúan sistémicamente atañen a la sangre en tanto que el efecto del medicamento media por lo general en la sangre e influye en la composición de la sangre y/o función de la sangre. Este efecto es frecuentemente puntual, es decir, un medicamento soluciona un problema singular, por ejemplo, en equilibrar estados de déficit (aporte de electrolito en déficit de electrolito, aporte de glucosa en déficit de glucosa, sustitución de hormonas en déficit correspondiente y similares) o desencadena un mecanismo que ayuda a contraregularizar un problema patofisiológico (por ejemplo, anticoagulación en hipercoagulabilidad y lesiones en la pared de los vasos, inmunosupresión en procesos autoinmunes, aporte de anticuerpos neutralizantes en disfunciones inmunológicas) .

Un campo de aplicación adicional de terapias con medicamentos lo representa la muerte – más o menos selectiva – de células propias de cuerpo nocivas (quimioterapia en tumores) u organismos ajenos al cuerpo (toma de antibióticos en infecciones) . La composición y función de la sangre se puede modificar también por medio de factores de crecimiento de células sanguíneas (eritropoyetina, trombopoyetina, G-CSF, GM-CSF) en el sitio celular y con aportes de vitamina K en la parte de plasma.

Sin embargo, estas terapias puntuales frecuentemente no pueden conseguir por si solas el objetivo perseguido, sino que necesitan, por ejemplo, el efecto conjunto de sistemas propios del cuerpo. También el uso de anticuerpos neutralizantes con el objetivo de corregir concentraciones de toxina o de sustancias mensajeras patológicas, por ejemplo, anti-LPS, anti-TNF alfa etc. frecuentemente no es suficiente para la curación de una enfermedad. Una desventaja adicional de las terapias con medicamentos son los efectos no deseados de medicamentos que, por ejemplo, pueden ser agravantes y empeorar en caso no deseado el transcurso de la enfermedad o bien incluso pueden conducir a la muerte del paciente (por ejemplo, reacciones alérgicas y tóxicas, infecciones oportunistas tras quimioterapia o inmunosupresión, efectos no deseados de la activación de células inmunes) .

Transfusiones de sangre/células de la sangre/plasma

Las transfusiones de sangre y plasma pertenecen a la terapia convencional de la medicina moderna. Se usan de forma intencionada para equilibrar de estados de déficit en la sangre de pacientes (citopenias, falta de volumen, déficit de factores de coagulación, entre otros) . Además de las transfusiones de sangre completa se usan sobre todo concentrados de tipos de células sanguíneas individuales (concentrados de eritrocitos, trombocitos, granulocitos) . Mientras que se aportan eritrocitos en anemias y trombocitos en trombopenias con riesgo de hemorragia, el campo de aplicación de donaciones de granulocitos se encuentra en el déficit de granulocitos (en caso extremo agranulocitosis) para el tratamiento de infecciones en pacientes neutropénicos. Con la incorporación de concentrados de granulocitos inducidos por esteroides o bien G-CSF con gran número de células se mejoraron los resultados clínicos en la transfusión de granulocitos (Stanworth 2005, Safdar 2004) .

Se conocen procedimientos para el tratamiento del coma hepático en los que se extrae la sangre del paciente por completo del cuerpo del paciente y se reemplaza con solución de lactato de Ringer, por ejemplo, complementada con albúmina (lavado corporal total) , y se rellena la circulación a continuación de nuevo con sangre normal. Se usan desde hace tiempo procedimientos en los que se reemplaza la sangre de un paciente por completo mediante transfusión sanguínea.

Las ventajas son la separación de sustancias tóxicas de la circulación y la incorporación de células frescas/sanas y componentes del plasma como factores de coagulación. La transfusión directa de donantes a receptores condujo a los mejores resultados, sin embargo no es práctico ya que deberían estar presentes varios donantes compatibles en todo tratamiento. Por tanto se debe usar sangre tratada con citrato o heparina lo que puede conducir a acidosis, hipercalemia, alto nivel de citrato e hiperamonemia así como a trastornos del equilibrio ácido-base en la sangre. En estudios de fallo hepático posteriores se comprobó una mala tasa de supervivencia. Las complicaciones extrahepáticas en el procedimiento incluyen aspiración, hemorragias, hipoglucemias, sepsis, broncoespasmos y nódulos cerebrales, frecuentemente con resultado de muerte.

En pacientes con neutropenia, disfunción neutrófila, con infecciones asociadas con cáncer o sepsis las transfusiones de granulocitos (GTx) , de forma particular con dosis mayores, condujeron por ejemplo a una mejora de la tasa de supervivencia (Safdar 2004, Stanworth 2005) . Las transfusiones de sangre alógena aumentan sin embargo el riesgo de fallo multiorgánico. La transfusión de leucocitos conlleva un potencial inmunosupresor que puede empeorar la situación clínica de pacientes con sepsis (Moore 1997, Gianotti 1993) .

Procedimientos extracorporales

Como procedimientos de tratamiento extracorporales son de citar diálisis / filtración, intercambio de plasma / perfusión de plasma / adsorción de plasma, terapias con biorreactor o perfusión de órgano extracorporal.

Para una revisión sobre procedimientos de tratamiento de sangre extracorporales con distintas indicaciones se hace referencia a las siguientes publicaciones: Akute Nierenversagen und Blutvergiftungen (Ronco 1998) , Leberversagen (van de Kerkhove 2004, Mitzner 2007) , Neurologische Autoimmunerkrankungen (Lehmann 2006)... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento ex vivo para el tratamiento de trastornos de la composición de la sangre y trastornos de función de la sangre, que comprende etapas en las que se pone en contacto sangre o plasma sanguíneo de un paciente extracorporalmente con un segundo líquido (bioequivalente) , caracterizado porque el segundo líquido es sangre o sangre modificada, que comprende granulocitos, trombocitos y eritrocitos.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el bioequivalente comprende al menos 0, 2-100 x 1010/l granulocitos, al menos 1, 0 x 109/l trombocitos y al menos 1, 0 x 109/l eritrocitos.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el bioequivalente comprende además linfocitos y/o monocitos.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el bioequivalente comprende además plasma sanguíneo y/o solución salina fisiológica o una solución tampón adecuada.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el bioequivalente comprende sangre, que está modificada por medio de disminución de volumen, enriquecimiento de la fracción de leucocitos, agotamiento de leucocitos, agotamiento de eritrocitos, agotamiento de anticuerpos, irradiación, inhibición de la coagulación y/o estabilización.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el bioequivalente comprende un concentrado de granulocitos o es una capa leucoplaquetaria (Buffy Coat) .

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, que comprende etapas en las que

a) plasma sanguíneo obtenido de la sangre de un paciente se alimenta al bioequivalente, bien simultáneamente a su obtención o bien más tarde,

b) mediante una etapa de filtración el plasma sanguíneo modificado se separa de las células del bioequivalente, para poder administrarlo de este modo de nuevo a la sangre del paciente.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el plasma sanguíneo de la sangre del paciente se obtuvo mediante la aplicación de un gradiente de presión a través de una membrana semipermeable.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sangre del paciente o el plasma sanguíneo del paciente y el bioequivalente se separan unos de otros por medio de una membrana semipermeable, permeable al plasma.

10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 a 9, caracterizado porque la membrana es biocompatible al menos por la cara que está en contacto con el bioequivalente.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sangre del paciente o el plasma sanguíneo del paciente se pone en movimiento direccional en un circuito extracorporal y/o el bioequivalente se mueve de forma direccional.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sangre del paciente o el plasma sanguíneo del paciente se separa en un circuito extracorporal de la circulación del paciente.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el trastorno de composición de la sangre o el trastorno de función de la sangre es sepsis o choque séptico, de forma particular en la fase de parálisis inmunitaria, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, inmunodeficiencia o una enfermedad infecciosa o está relacionado con ellas.

14. Dispositivo adecuado para la realización de un procedimiento para el tratamiento de trastornos de composición de la sangre y trastornos de función de la sangre, que comprende etapas en las que se pone en contacto sangre o plasma sanguíneo de un paciente extracorporalmente con un segundo líquido (bioequivalente) , siendo el segundo líquido sangre o sangre modificada, que comprende granulocitos, trombocitos y eritrocitos, comprendiendo el dispositivo dos espacios separados por una o varias membranas semipermeables, de los cuales uno es adecuado

para la recepción de sangre del paciente o plasma sanguíneo y el segundo es adecuado para la recepción del bioequivalente.

15. Dispositivo según la reivindicación 14, caracterizado porque el volumen del segundo espacio es variable y preferiblemente se encuentra entre 100 ml y 20 l.

16. Dispositivo según la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque la membrana es biocompatible al menos en la cara que está en contacto con el bioequivalente.

17. Dispositivo según las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque el segundo espacio comprende el bioequivalente.

18. Dispositivo según las reivindicaciones 14 a 17 para el uso en el tratamiento de un trastorno de composición de la 10 sangre o trastorno de función de la sangre.

19. Sangre o un líquido obtenido de la misma, que comprende granulocitos, trombocitos y eritrocitos (bioequivalente) , para uso en el tratamiento de un trastorno de composición de la sangre o trastorno de función de la sangre, caracterizado porque se pone en contacto sangre o plasma sanguíneo de un paciente extracorporalmente con el bioequivalente.

Figura 1