Un compuesto que presenta la siguiente fórmula (I):

en la que R1 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno,

un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado y un alcoxi (C1-C10), donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo;

y en la que R representa

donde Z representa

en la que:

- R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C10 ramificado o lineal, alquenilo C2-C10 ramificado o lineal o alquinilo C2-C10 ramificado o lineal;

- R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 ramificado o lineal o alquinilo C2-C10 ramificado o lineal;

- m representa un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive; y

- n representa un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive, estando dicho grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo;

estando dicho grupo alquinilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo o siendo seleccionado dicho grupo alquinilo alternativamente de los grupos 3-(benciloxi)-prop-1-inilo y terc-butil-prop-2-inilcarbamato;

y donde el término arilo incluye cualquier grupo aromático que comprende de 5 a 14 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, S o P (denominado, más específicamente, heteroarilo).

Derivados de la vitamina D activos en los receptores nucleares de la vitamina D, preparación y usos de los mismos.

La invención se refiere a derivados de la vitamina D y a sus usos, particularmente en la industria farmacéutica. La invención describe compuestos que tienen diferentes propiedades biológicas interesantes, incluyendo la actividad agonista del receptor nuclear de vitamina D (VDR) , así como métodos terapéuticos mediante la administración de dichos compuestos, en particular para tratar el cáncer, la psoriasis, enfermedades autoinmunes, osteodistrofia y osteoporosis. Se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a métodos para preparar las mismas.

Antecedentes de la invención

El receptor de vitamina D (VDR) es un regulador transcripcional dependiente del ligando que pertenece a la familia del factor de transcripción del receptor nuclear (NR) (1) , que controla el crecimiento y la diferenciación celular, la homeostasis, el desarrollo, y varios procesos biológicos. La unión del ligando al VDR induce un cambio conformacional en la orientación del dominio AF-2 (función de activación 2) central que permite la interacción con coactivadores que median en la interacción entre el receptor nuclear y la maquinaria de transcripción basal (2-4) .

La plétora de acciones de 1a, 25 (OH) 2D3, el ligando natural de VDR, en diferentes procesos fisiológicos sugirió amplias aplicaciones clínicas para los ligandos del receptor nuclear de vitamina D (VDR) en los tratamientos de la inflamación (artritis reumatoide, artritis psoriásica) , trastornos dermatológicos (psoriasis, fotoenvejecimiento) , osteodistrofia, osteoporosis, cánceres (de mama, de próstata, de colon, leucemia) , y enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, diabetes tipo I) (5-7) . Sin embargo, los efectos calcémicos inducidos por 1a, 25 (OH) 2D3 que causa hipercalcemia, el aumento de la resorción ósea, y la calcificación de tejidos blandos limitan el uso del ligando natural en estas aplicaciones clínicas, y esto ha llevado al desarrollo de análogos con efectos secundarios reducidos.

Se ha demostrado que algunos análogos sintéticos de 1a, 25 (OH) 2D3 son superagonistas. Estos análogos son al menos 10 veces más potentes que 1a, 25 (OH) 2D3 en la transactivación y presentan una actividad antiproliferativa que es varios órdenes de magnitud más alta que la de 1a, 25 (OH) 2D3 (8-10) .

Se han descrito derivados de la 1a, 25-dihidroxivitamina D3 en diferentes documentos, incluyendo el documento WO98/51678, Saito et al. (Tetrahedron 2004, 60, 7951) y Carlberg et al. (Expert Opinion on therapeutic patents 2003, 13 (6) , 761) .

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que son análogos de 1a, 25 (OH) 2D3. En particular, la invención proporciona moduladores de VDR, por ejemplo, agonistas o antagonistas. De forma interesante, la invención proporciona también superagonistas de VDR en ensayo in vitro. Estos análogos son también eficaces in vivo. Proporciona también análogos de 1a, 25 (OH) 2D3 que presentan un bajo efecto de hipercalcemia.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos análogos de 1a, 25 (OH) 2D3 que presentan un anillo de oxolano en su cadena lateral alifática.

La presente invención se refiere también a un método para preparar nuevos análogos de 1a, 25 (OH) 2D3.

La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los nuevos análogos de 1a, 25 (OH) 2D3 según la invención en un soporte farmacéuticamente aceptable, opcionalmente asociado con otro agente activo.

La presente invención se refiere también al uso de los compuestos según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que responden a los ligandos del receptor de Vitamina D, incluyendo en particular el cáncer, la inflamación, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunes, osteodistrofia u osteoporosis.

Descripción detallada de la invención Un aspecto de la invención se refiere a nuevos análogos de 1a, 25 (OH) 2D3 que presentan la siguiente fórmula (I) :

en la que R1 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1 -C10) lineal o ramificado y un grupo alcoxi (C1-C10) , donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo;

y en la que R representa donde Z representa en la que:

- R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C10 ramificado o lineal, alquenilo C2-C10 ramificado o lineal o alquinilo C2-C10 ramificado o lineal; R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 ramificado o lineal o alquinilo C2-C10 ramificado o lineal;

- m representa un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive; y

- n representa un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive, estando dicho grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo; estando dicho grupo alquinilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo o siendo seleccionado dicho grupo alquinilo alternativamente de los grupos 3- (benciloxi) -prop-1-inilo y terc-butil-prop-2-inilcarbamato; y donde el término arilo incluye cualquier grupo aromático que comprende de 5 a 14 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, S o P (denominado, más específicamente, heteroarilo) . La invención incluye también los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos, los racematos, sales, hidratos y las mezclas de los mismos.

Los compuestos de la invención tienen varios centros quirales y pueden existir por tanto en formas ópticamente activas. En esta invención se contemplan los isómeros R y S y las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas.

En un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales. Todos estos isómeros así como sus mezclas se pretende que estén incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero particular, se puede preparar éste por métodos bien conocidos en la técnica utilizando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen los centros asimétricos y están ya resueltos o, alternativamente por métodos que llevan a mezclas de los estereoisómeros y la subsiguiente resolución por métodos conocidos.

Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono inclusive son metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 2etilhexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metilhexilo, 3-metilheptilo y las otras formas isoméricas de los mismos. Preferiblemente, los grupos alquilo presentan de 1 a 6 átomos de carbono.

Los grupos alquenilo son funciones hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen uno o más dobles enlaces, tales como por ejemplo el grupo alilo. Ellos contienen de forma ventajosa de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente, 1 o 2 dobles enlaces. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, en cuyo caso se denomina un grupo arilalquenilo.

Los grupos alquinilo son funciones hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen uno o más triples enlaces, tales como por ejemplo los grupos 3- (benciloxi) prop-1-inilo, feniletinilo, prop-2-inilo y terc-butil-prop-2-inilcarbamato. Ellos contienen de forma ventajosa de 2 a 6 átomos de carbono y, preferiblemente, 1 o 2 triples enlaces. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, en cuyo caso se denomina un grupo arilalquinilo.

Dentro del contexto de la presente solicitud, el término alcoxi indica un grupo saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, átomos de carbono. Un grupo alcoxi es específicamente un grupo -Oalquilo, en el que el grupo alquilo es como se ha definido antes.

El término arilo incluye cualquier grupo aromático que comprende de 5 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, S o P (denominado, más específicamente, heteroarilo) . Los grupos arilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que presenta la siguiente fórmula (I) :

en la que R1 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado y un alcoxi (C1-C10) , donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo;

y en la que R representa en la que:

- R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C10 ramificado o lineal, alquenilo C2-C10 ramificado o lineal o alquinilo C2-C10 ramificado o lineal;

- R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 ramificado o lineal o alquinilo C2-C10 ramificado o lineal;

- m representa un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive; y -n representa un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive, estando dicho grupo alquenilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo; estando dicho grupo alquinilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo o siendo seleccionado dicho grupo alquinilo alternativamente de los grupos 3- (benciloxi) -prop-1-inilo y terc-butil-prop-2-inilcarbamato;

y donde el término arilo incluye cualquier grupo aromático que comprende de 5 a 14 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O, S o P (denominado, más específicamente, heteroarilo) .

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo seleccionado de H, CH3, (CH2) 3OH o O (CH2) 3OH.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el R representa:

4. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3, en el que m es 0 o 1.

5. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1-4, en el que n es 0.

6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, átomo de halógeno y un alquilo C1-C4 ramificado o lineal.

7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de H, un átomo de halógeno y un alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

8. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho compuesto es el estereoisómero específico 15 según la siguiente fórmula (IV) :

en la que R1 y R son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R representa 10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R representa

11. Un compuesto según las reivindicaciones 9 o 10, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno.

12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un soporte farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en asociación con otro agente activo.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento de cáncer, trastornos dermatológicos, trastornos relacionados con la inflamación, enfermedades autoinmunes, osteodistrofia u osteoporosis.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento de cáncer de mama, de próstata, de colon, leucemia, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, fotoenvejecimiento, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, osteoporosis de bajo recambio óseo, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteomalacia u osteodistrofia renal.