Un cristal (forma cristalina II) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,

4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difraccióncaracterísticos en ángulos de difracción 2θ(º) de 6,56; 13,20; 19,86; 20,84; 21,22; 25,22º medidos por undifractómetro de polvo de rayos X.

Cristal estable del compuesto 4-oxoquinolina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un cristal estable de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-[ (S) -1-hidroximetil-2metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico.

(en lo sucesivo a menudo en este documento será el compuesto A) y un cristal mixto del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el cristal o el cristal mixto.

Antecedentes de la invención

El presente Solicitante ha descrito en la Patente Japonesa Nº 3567162 presentada por el mismo Solicitante que el compuesto A que se ha mencionado anteriormente posee una acción inhibitoria en integrasa que es una enzima esencial para el crecimiento del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) , que es un virus causante del SIDA (Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida) , y muestra un efecto anti-VIH (particularmente el Ejemplo 4-32 y el Ejemplo Experimental) .

En general, cuando se usa un compuesto como un producto farmacéutico, se requiere la estabilidad química y física del compuesto para mantener la calidad y/o facilitar la conservación. No sólo la composición farmacéutica final sino también es deseable que un compuesto como material de partida sintético sea química y físicamente estable por las mismas razones.

Por consiguiente, dicho compuesto es preferiblemente un cristal, particularmente preferiblemente un cristal estable. Cuando el compuesto posee polimorfismo cristalino, generalmente se selecciona el cristal más estable.

Mientras la solicitud que se ha mencionado anteriormente describe el compuesto A, no se observa ninguna 30 descripción concreta con respecto a la forma cristalina del compuesto A.

Sumario de la invención

Por lo tanto, los presentes inventores han estudiado diversas formas cristalinas del compuesto A en un intento por

encontrar un cristal estable del compuesto A. Como resultado, han descubierto que el compuesto A posee polimorfismo cristalino, y un cristal del compuesto A que tiene una forma cristalina particular es útil como cristal estable, y en base a los hallazgos, han completado la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención provee lo que se indica a continuación. 40

[1] Un cristal (forma cristalina II) de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-[ (S) -1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 28 (º) de 6, 56; 13, 20; 19, 86; 20, 84; 21, 22; 25, 22º medidos por un difractómetro de polvo de rayos X;

45 [2] un cristal (forma cristalina III) de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-[ (S) -1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4ºxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 28 (º) de 8, 54; 14, 02; 15, 68; 17, 06; 17, 24; 24, 16; 25, 74º medido por un difractómetro de polvo de rayos X;

[3] un cristal (forma cristalina III) de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-[ (S) -1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-450 oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que posee una temperatura de inicio extrapolada de 162, 1 ± 5, 0 ºC;

[4] el cristal de cualquiera de los puntos [1] a [3] que se han mencionado anteriormente, que posee una pureza de cristal no inferior al 70%;

[5] un cristal mixto que comprende el cristal del punto 1 que se ha mencionado anteriormente y el cristal de los

puntos [2] o [3] que se han mencionado anteriormente; 55 [6] el cristal mixto del punto [5] que se ha mencionado anteriormente, en el que la pureza de cristal no es inferior del 70%;

[7] una composición farmacéutica que comprende el cristal de cualquiera de los puntos [1] a [4] que se han mencionado anteriormente o el cristal mixto de los puntos [5] o [6] que se han mencionado anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable;

[8] un inhibidor de integrasa que comprende el cristal de cualquiera de los puntos [1] a [4] que se han mencionado anteriormente o el cristal mixto de los puntos [5] o [6] que se han mencionado anteriormente como ingrediente activo;

[9] un agente antivírico que comprende el cristal de cualquiera de los puntos [1] a [4] que se han mencionado anteriormente o el cristal mixto del punto de los puntos [5] o [6] que se han mencionado anteriormente como ingrediente activo;

[10] un agente anti-VIH que comprende el cristal de cualquiera de los puntos [1] a [4] que se han mencionado anteriormente o el cristal mixto de los puntos [5] o [6] que se han mencionado anteriormente como ingrediente activo;

[11] una composición anti-VIH que comprende el cristal de cualquiera de los puntos [1] a [4] que se han mencionado anteriormente o el cristal mixto de los puntos [5] o [6] que se han mencionado anteriormente y uno o más tipos de otras sustancias activas anti-VIH como ingredientes activos; y

[12] un agente anti-VIH para una terapia multifármaco con otro agente anti-VIH, que comprende el cristal de cualquiera de los puntos [1] a [4] que se han mencionado anteriormente o el cristal mixto de los puntos [5] o [6] que se han mencionado anteriormente como ingrediente activo.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra múltiples registros de patrones de difracción del polvo de rayos X, en los que la línea superior muestra el patrón de difracción del forma cristalina III, la línea central muestra el patrón de difracción de la forma cristalina I, la línea inferior muestra el patrón de difracción de la forma cristalina II, el eje vertical muestra la intensidad de difracción (cps: recuentos por segundo: intervalos de escala son 2500 cps) y el eje transversal muestra el ángulo de difracción 28 (º) .

La figura 2 muestra múltiples registros del patrón de difracción de polvo de rayos X obtenido de la muestra después de 3 días de conservación de la prueba de estabilidad de la forma cristalina I. Para comparación, la línea superior muestra el patrón de difracción (condiciones iniciales) de la forma cristalina II, y la línea inferior muestra el patrón de difracción (condiciones iniciales) de la forma cristalina I. Desde la segunda línea se muestran los patrones de difracción en la condición de conservación Nº 6 (60 ºC/H.R. al 75%, recipiente abierto, 3 semanas de conservación) , condición de conservación Nº 4 (60 ºC, recipiente con tapón, 3 semanas de conservación) , condición de conservación Nº 5 (60 ºC, recipiente abierto, 3 semanas de conservación) , condición de conservación Nº 3 (80 ºC, recipiente abierto, 3 días de conservación) y condición de conservación Nº 2 (80 ºC, recipiente con tapón, 3 días de conservación) . El eje vertical muestra la intensidad de difracción (cps: recuentos por segundo: intervalos de escala son 2500 cps) y el eje transversal muestra el ángulo de difracción 28 (º) .

Efecto de la Invención

El cristal o cristal mixto del compuesto A de la presente invención tiene la forma cristalina particular que se ha mencionado anteriormente y es superior en estabilidad física y química, lo que a su vez tiene la ventaja del mantenimiento de la calidad del compuesto A a largo plazo, lo hace posible facilitar la conservación. Adicionalmente, tienen la ventaja que es fácil la manipulación durante la producción de diversas composiciones farmacéuticas y el volumen, lo que reduce el coste de producción.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se explica en detalle a continuación.

En la presente invención, la "forma cristalina II" del compuesto A significa un cristal del compuesto A que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 28 (º) de 6, 56; 13, 20; 19, 86; 20, 84; 21, 22; 25, 22º medidos por difractómetro de polvo de rayos X.

En la presente invención, la "forma cristalina III" del compuesto A significa un cristal del compuesto A que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 28 (º) de 8, 54; 14, 02; 15, 68; 17, 06; 17, 24; 24, 16; 25, 74º medidos por difractómetro... [Seguir leyendo]

1. Un cristal (forma cristalina II) de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-[ (S) -1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 28 (º) de 6, 56; 13, 20; 19, 86; 20, 84; 21, 22; 25, 22º medidos por un difractómetro de polvo de rayos X.

2. Un cristal (forma cristalina III) de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-[ (S) -1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 28 (º) de 8, 54; 14, 02; 15, 68; 17, 06; 17, 24; 24, 16; 25, 74º medido por un difractómetro de polvo de rayos X.

3. Un cristal (forma cristalina III) de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-