COMPOSICIONES DE RASAGILINA DE DISGREGACIÓN ORAL.

Las patentes de los EE.UU. Nº 5.532.415, 5.387.612, 5.453.446, 5.457.133, 5.599.991, 5.744.500, 5.891.923, 5.668.181, 5.576.353, 5.519.061, 5.786.390, 6.316.504 y 6.630.514, y las publicaciones internacionales PCT N.º WO 95/11016 y WO 96/37199, dan a conocer R(+)-propargil-1-aminoindano, también conocido como rasagilina. Se ha demostrado que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamino oxidasa, útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de otros estados por inhibición de MAO en el cerebro. Se dan a conocer formulaciones farmacéuticas de rasagilina por ejemplo, en el documento WO 95/11016. Sin embargo, la patente de los EE.UU. N.º 6.126.968 dio a conocer posteriormente que las formulaciones del documento WO 95/11016 eran de una estabilidad inaceptable, señalando que el ejemplo 20 del documento WO 95/11016 contenía un 3,08% de degradantes después de seis meses de almacenamiento. La patente de los EE.UU. N.º 6.126.968 procede a ofrecer después determinadas formulaciones alternativas de rasagilina destinadas a proporcionar una estabilidad mejorada con relación a las formulaciones del documento WO 95/11016. Las formulaciones dadas a conocer en la patente de los EE.UU. N.º 6.129.968 son para composiciones de forma de comprimido ingerible. Un motivo principal de preocupación en el uso de formas ingeribles de inhibidores de monoamino oxidasa tales como rasagilina es el riesgo de crisis hipertensivas, denominadas a menudo "efecto queso". (Simpson G.M. y White K., "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs", J Clin Psychiatry (julio, 1984) Vol. 45 (7 pt. 2), páginas 59-91). Este efecto está provocado por la inhibición de la MAO periférica. (Id. en la página 59) . Una alta concentración de la MAO periférica se encuentra en el estómago. (Id. en 59). Por lo tanto, si se puede administrar la rasagilina sin que se absorba en el estómago, se podría evitar cualquier efecto queso potencial. Además, los pacientes con enfermedad de Parkinson padecen trastornos de deglución que les impide tragar comprimidos o cápsulas estándar. (Potulska A., "Swallowing disorders in Parkinson's disease", Parkinsonism Relat. Disord. (agosto, 2003) Vol. 9(6), páginas 349-53). Esta dificultad obstaculiza su tratamiento reduciendo el cumplimiento por parte del paciente. Es más probable que los pacientes cumplan con los regímenes de dosificación si no se requiere tragar comprimidos ni cápsulas. El documento EP 0 814 789 da a conocer formulaciones de inhibidores de MAO-B, lo que trata de abordar algunos de los problemas conocidos. Sin embargo, el documento EP 0 814 789 se basa en la liofilización de las formulaciones de inhibidores de MAO-B, lo que es un procedimiento costoso y da como resultado una alta friabilidad del producto, incrementando además el coste, necesitando un envasado especial de envase alveolado costoso. Sumario de la invención Esta invención proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar, un alcohol de azúcar complementario, un agente de flujo complementario y un disgregante complementario. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende un 0,9 % de mesilato de rasagilina en peso de la composición; un 70 % en peso de la composición de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; un 21,6 % de xilitol en peso de la composición; un 0,2 % de dióxido de silicio en peso de la composición; un 1,5 % de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; un 2,8% de almidón en peso de la composición; un 0.7 % de agente aromatizante en peso de la composición; un 0,3 % de edulcorante en peso de la composición; y un 2 % de estearil fumarato de sodio en peso de la composición. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende un 2,1 % de mesilato de rasagilina en peso de la composición; un 63,3 % en peso de la composición de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; un 25,7 % de xilitol en peso de la composición; un 0,3 % de dióxido de silicio en peso de la composición; un 1,7 % de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; un 3,3 % de almidón en peso de la composición; un 1,1 % de agente aromatizante en peso de la composición; un 0,5 % edulcorante en peso de la composición; y un 2 % de estearil fumarato de sodio en peso de la composición. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende 3,12 mg de mesilato de rasagilina; 245 mg de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; 77,276 mg de xilitol; 0,6 mg de dióxido de silicio; 5,25 mg de 2   croscarmelosa de sodio; 10,0 mg de almidón; 2,334 mg de un agente aromatizante; 1,0 mg de un edulcorante; y 6,8 mg de estearil fumarato de sodio. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende 3,12 mg de mesilato de rasagilina; 94,75 mg de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; 38,64 mg de xilitol; 0,45 mg de dióxido de silicio; 2,265 mg de croscarmelosa de sodio; 5,0 mg de almidón; 1,665 mg de un agente aromatizante; 0,75 mg de un edulcorante; y 3,0 mg de estearil fumarato de sodio. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina y un alcohol de azúcar, composición farmacéutica sólida que se disgrega en la cavidad oral de un ser humano dentro de un intervalo de 50 segundos. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina que no está liofilizada, composición farmacéutica sólida que se disgrega en la cavidad oral de un ser humano dentro de un intervalo de 50 segundos. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina que está libre de lactosa, composición farmacéutica sólida que se disgrega en la cavidad oral de un ser humano dentro de un intervalo de 50 segundos. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina que está libre de celulosa microcristalina, composición farmacéutica sólida que se disgrega en la cavidad oral de un ser humano dentro de un intervalo de 50 segundos. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina que está libre de estearato de magnesio, composición farmacéutica sólida que se disgrega en la cavidad oral de un ser humano dentro de un intervalo de 50 segundos. Esta invención proporciona además un procedimiento de tratamiento de un sujeto afectado con la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica sólida, tratando así al sujeto. Esta invención proporciona un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica sólida que comprende mezclar rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar. Esta invención también proporciona un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica sólida que comprende mezclar 3,12 mg de mesilato de rasagilina; 245 mg de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; 77,276 mg de xilitol; 0,6 mg de dióxido de silicio; 5,25 mg de croscarmelosa de sodio; 10,0 mg de almidón; 2,334 mg de un agente aromatizante; 1,0 mg de un edulcorante; y 6,8 mg de estearil fumarato de sodio. Esta invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica sólida que comprende mezclar 3,12 mg de mesilato de rasagilina; 94,75 mg de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar. 2. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 1, que comprende además un disgregante o un disgregante complementario. 3. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende además un alcohol de azúcar complementario. 4. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 1, que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar, un alcohol de azúcar complementario, un agente de flujo complementario, y un disgregante complementario. 5. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que los al menos dos alcoholes de azúcar se seleccionan de un grupo que consiste en manitol, xilitol, sorbitol, maltitol y lactitol. 6. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que los al menos dos alcoholes de azúcar son manitol y sorbitol. 7. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la cantidad de las partículas que tienen una microestructura no filamentosa es de un 50 % a un 75 % en peso de la composición. 8. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en la que el disgregante o disgregante complementario es caolín, azúcar en polvo, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, alginato de sodio o una mezcla de cualquiera de estos. 9. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 8, en la que el disgregante es crospovidona y el disgregante complementario es croscarmelosa de sodio. 10. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en la que la cantidad de disgregante complementario es de desde un 0,5 % hasta un 5 % en peso de la composición. 11. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 10, en la que la cantidad de disgregante complementario es de un 1,5 % en peso de la composición; o es de un 1,7 % en peso de la composición. 12. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en la que la cantidad de disgregante es de desde un 5 % hasta un 15 % en peso de la composición. 13. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 12, en la que la cantidad de disgregante es de un 8 % en peso de la composición. 14. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 3-13, en la que el alcohol de azúcar complementario es manitol, xilitol, sorbitol, maltitol o lactitol. 15. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-14, en la que la cantidad de alcohol de azúcar complementario es de desde un 20 % hasta un 30 % en peso de la composición. 16. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende además un lubricante. 17. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 16, en la que el lubricante es estearil fumarato de sodio. 18. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en forma de un comprimido. 19. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en forma de una cápsula, comprimido oblongo, píldora comprimida, píldora recubierta, gragea, sobre, cápsula de gelatina dura o tira de disolución. 20. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 18, con una friabilidad igual a o menor de un 1 %.   21. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en forma no liofilizada. 22. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, que está libre de lactosa, libre de celulosa microcristalina o libre de estearato de magnesio. 23. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en la que la composición farmacéutica sólida se disgrega en la cavidad oral de un ser humano dentro de un intervalo de 50 segundos. 24. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina que es mesilato de rasagilina. 25. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 4, en la que el agente de flujo es dióxido de silicio, y el agente de flujo complementario es dióxido de silicio. 26. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 4, 9, 10 ó 25, en la que la cantidad de agente de flujo complementario es de desde un 0,1 hasta un 1,0 % en peso de la composición. 27. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 26, en la que la cantidad de agente de flujo complementario es de un 0,2 % en peso de la composición; o es un 0,3 % en peso de la composición. 28. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 4, en la que la cantidad de alcohol de azúcar complementario es de un 21,6 % en peso de la composición; o es un 25,7 % en peso de la composición. 29. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en forma de dosificación unitaria que comprende 1 mg de rasagilina, 2 mg de rasagilina, 1,56 mg de mesilato de rasagilina o 3,12 mg de mesilato de rasagilina. 30. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 4, que comprende 0,9 % de mesilato de rasagilina en peso de la composición; 70 % en peso de la composición de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; 21,6 % de xilitol en peso de la composición; 0,2 % de dióxido de silicio en peso de la composición; 1,5 % de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; 2,8 % de almidón en peso de la composición; 0,7 % de agente aromatizante en peso de la composición; 0,3 % de edulcorante en peso de la composición; y 2 % de estearil fumarato de sodio en peso de la composición; o que comprende 2,1 % de mesilato de rasagilina en peso de la composición; 63,3 % en peso de la composición de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; 25,7 % de xilitol en peso de la composición; 0,3 % de dióxido de silicio en peso de la composición; 1,7 % de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; 3,3 % de almidón en peso de la composición; 1,1 % de agente aromatizante en peso de la composición; 0,5 % de edulcorante en peso de la composición; y 2 % de estearil fumarato de sodio en peso de la composición; o que comprende 16   3,12 mg de mesilato de rasagilina; 245 mg de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; 77,276 mg de xilitol; 0,6 mg de dióxido de silicio; 5.25 mg de croscarmelosa de sodio; 10,0 mg de almidón; 2,334 mg de un agente aromatizante; 1,0 mg de un edulcorante; y 6,8 mg de estearil fumarato de sodio; o que comprende 3,12 mg de mesilato de rasagilina; 94,75 mg de una mezcla de un disgregante, un agente de flujo y partículas que tienen una microestructura no filamentosa de al menos dos alcoholes de azúcar; 38,64 mg de xilitol; 0,45 mg de dióxido de silicio; 2,265 mg de croscarmelosa de sodio; 5,0 mg de almidón; 1,665 mg de un agente aromatizante; 0,75 mg de un edulcorante; y 3,0 mg de estearil fumarato de sodio. 31. Una composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 ó 30, que tiene una dureza de 4-13 kPa. 32. Una composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en la que las partículas son partículas coprocesadas de los al menos dos alcoholes de azúcar. 33. Una composición farmacéutica sólida de la reivindicación 32, en la que las partículas son partículas secadas por co-pulverización de los al menos dos alcoholes de azúcar. 34. Uso de la composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-33, para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado con la enfermedad de Parkinson. 17