COMPOSICIÓN PARA INHALACIÓN.

La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente del Reino Unido Núm. 0219513.7 presentada el 21 de agosto de 2002 y a la Solicitud de Patente del Reino Unido Núm. 0219513.9 presentada el 21 de agosto de 2002. Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una composición para inhalación de polvo seco. En particular, tiene por objeto formulaciones del medicamento formoterol o su sal farmacéuticamente aceptable mezclado con partículas de lactosa. Antecedentes de la invención Con el objeto de contar con la capacidad de ser inspirados en los sitios diana claves en los pulmones de los pacientes, se proporcionan fármacos para inhalación típicamente en forma micronizada con tamaños de partículas promedio de hasta 10 micrómetros. Se ha desarrollado un número de dispositivos para asistir la administración de tales medicamentos a los pulmones de los pacientes. En un tipo de dispositivo, un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI), el medicamento a inhalar se dispensa en una corriente de aire producida por la acción inspiratoria del paciente. Se ha desarrollado un gran número de tales dispositivos. El dispositivo puede ser un dispositivo de dosis única (por ej., en el que el fármaco se dispense a partir de un medio de dosificación premedida tal como una cápsula) o de dosis múltiple (en el que el fármaco se almacene en un reservorio y luego se mida antes de la dispersión en la corriente de aire o en el que el fármaco se premida y luego se almacene en empaques de dosis múltiples tales como blísters). En un número de dispositivos DPI, el fármaco en partículas se mezcla con un polvo excipiente con un tamaño de partículas promedio mayor y las partículas de fármaco se combinan con el excipiente para crear una mezcla generalmente homogénea. El mayor tamaño de partículas del excipiente tiene como resultado la fluidez de la mezcla en polvo, y la homogeneidad de la mezcla que le permite ser medida en dosis precisamente medibles. Esto es de particular importancia cuando se requieren únicamente cantidades muy pequeñas del fármaco en una dosis. Polvos excipientes de este tipo y composiciones en polvo farmacéuticas para inhalación en las que se utilizan tales excipientes se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.957.965. La medición precisa de fármacos inhalantes de alta potencia causa problemas particulares, dado que es probable que la cantidad de medicamento en la composición relativa a la del vehículo sea particularmente pequeña (menos que 1 parte de fármaco en 50 partes de portador). Esto se ejemplifica por el medicamento formoterol, que a menudo se administra a pacientes en una dosis menor que 60 microgramos (las dosis pueden contener cantidades tan pequeñas como 6 microgramos). La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.199.607 de Trofast describe un procedimiento de etapas múltiples para preparar una composición de formoterol en polvo seco. El procedimiento descrito incluye la mezcla de los componentes seguido por la micronización de la combinación. Las partículas micronizadas se trataron posteriormente para eliminar áreas amorfas en su estructura de cristal. Después, las partículas se aglomeran, se hacen pasar por tamiz, y se esferonizan, seguido por un segundo tamizado, esferonización y tamizado. Entonces, lo que se requieren son procedimientos simples para producir medicamentos en polvo seco que mantengan características de flujo y deposición deseables tras la dispersión. El documento US2002/0106332 desvela un procedimiento para preparar un polvo inhalable, en el que porciones sustancialmente iguales a N+m de un excipiente que tiene una distribución de un tamaño de partículas mayor y porciones iguales a N de sustancia activa que tiene una distribución de un tamaño de partículas menor se añaden en capas alternativas en un recipiente de mezclado apropiado y en el que una vez añadido todo el excipiente y la sustancia activa las dos capas 2N+m de los dos componentes se mezclan en conjunto por el uso de un mezclador apropiado, en el que una porción del excipiente que tiene el tamaño de partículas mayor se añade en primer lugar, y en el que N es un número entero >0 y m denota 0 o 1. El documento US2002/0110529 desvela una preparación en polvo que contiene tiotropio para inhalación, procedimientos para su preparación así como su uso en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolencias respiratorias, en particular de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. El documento WO01/78695 desvela polvos para uso en un inhalador de polvo seco que comprende una fracción de partículas finas constituidas por una mezcla de excipiente y aditivos, una fracción de partículas no refinadas y un ingrediente activo. Las composiciones basadas en partículas de lactosa, estearato de magnesio como aditivo y fumarato de formoterol como ingrediente activo se desvelan en los ejemplos. 2 E03751884 11-11-2011   Sumario de la invención La invención proporciona composiciones para la inhalación de polvo seco de medicamento que comprenden un medicamento en partículas y un portador de lactosa con tamaños y proporciones de partículas definidas, en las que el medicamento es formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones proporcionan una dispersión precisa, uniforme y consistente cuando se utilizan con, por ejemplo, un inhalador de polvo seco de dosis múltiples. También se desvelan procedimientos para el uso de las composiciones de la invención. Por lo tanto, se describen composiciones para inhalación de polvo seco de un medicamento en partículas (formoterol) y lactosa con tamaños y proporciones de partículas definidas que son fáciles de manipular, y que pueden llenarse fácilmente en el reservorio de un inhalador de polvo seco de dosis múltiples (MDPI), (véase, por ejemplo, el documento WO 92/10229). Además, estas composiciones se miden en forma más precisa y proporcionan dispersiones más uniformes y consistentes cuando son dispensadas por dispositivos MDPI. Ciertas composiciones también pueden ser más estables. Un aspecto de la invención proporciona una composición para inhalación de polvo seco que consiste en partículas de medicamento de formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una mezcla de partículas de lactosa con un VMD (diámetro medio de volumen) de entre 70 y 120 micrómetros y un diámetro menor que 250 micrómetros, en la que la mezcla se caracteriza porque hasta un 96 % en peso de las partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 150 micrómetros y en la que hasta un 25 % en peso de las partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 5 micrómetros. Otro aspecto de la invención proporciona un inhalador de polvo seco de dosis múltiples que comprende las composiciones de acuerdo con la invención. Breve descripción de los dibujos Figura 1: Representación gráfica de la distribución del tamaño de partículas para las partículas de lactosa. Figura 2: Representación gráfica de fármaco por actuación a partir de un producto comercial representativo con una cantidad reivindicada en la etiqueta de 6 µg de formoterol (OXIS TURBUHALER, Lote ZE226). Figura 3: Representación gráfica de administración de fármaco por actuación a partir de un MDPI IVAX con una cantidad reivindicada en la etiqueta de 6 µg. Descripción detallada de la invención La invención proporciona composiciones para la inhalación de polvo seco de medicamento que comprende un medicamento en partículas y un portador de lactosa con tamaños y proporciones de partículas definidas, en las que el medicamento es formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones proporcionan una dispersión más precisa, uniforme y consistente cuando se utilizan con, por ejemplo, un inhalador de polvo seco de dosis múltiples. También se desvelan procedimientos para el uso de las composiciones de la invención. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en la presente y las enseñanzas específicas de esta solicitud deben resolverse a favor de esta últimas. Asimismo, cualquier conflicto entre una definición comprendida en la técnica de una palabra o expresión y una definición de la palabra o expresión como se enseña específicamente en la presente memoria debe resolverse a favor de esta última. Los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen los significados comúnmente comprendidos por los expertos en la técnica a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina lo contrario. En la presente memoria se hace referencia a varias metodologías y materiales conocidos por los expertos en la técnica. Los trabajos de referencia estándar que exponen los principios generales de la farmacología incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics... [Seguir leyendo]

1. Una composición para inhalación de polvo seco que consiste en (a) partículas de medicamento de formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una mezcla de partículas de lactosa con un diámetro medio de volumen de entre 70 y 120 micrómetros y un diámetro menor que 250 micrómetros, dicha mezcla se caracteriza porque hasta un 96 % en peso de las partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 150 micrómetros y en la que hasta un 25 % en peso de las partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 5 micrómetros. 2. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en la que hasta un 85 % en peso de la mezcla de partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 90 micrómetros. 3. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en la que hasta un 37 % en peso de la mezcla de partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 60 micrómetros. 4. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en la que hasta un 35 % en peso de la mezcla de partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 30 micrómetros. 5. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en la que hasta un 31,5 % en peso de la mezcla de partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 15 micrómetros. 6. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en la que hasta un 30 % en peso de la mezcla de partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 10 micrómetros. 7. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en la que entre un 6,5 y un 24,5 % en peso de la mezcla de partículas de lactosa tienen un diámetro menor que 5 micrómetros. 8. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, que comprende hasta un 10 % en peso de partículas de medicamentos. 9. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el formoterol o su sal farmacéuticamente aceptable está en la forma de un solvato. 10. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el formoterol o su sal farmacéuticamente aceptable está en la forma de un hidrato. 11. Una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las partículas de medicamentos son fumarato de formoterol dihidratado. 12. Un inhalador de polvo seco de dosis múltiples que comprende una composición para inhalación de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 11 E03751884 11-11-2011   12 E03751884 11-11-2011   13 E03751884 11-11-2011   14 E03751884 11-11-2011