Un producto de combinación comprendiendo:

(a) suplatast, o un sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo;

y

(b) una estatina seleccionada de rosuvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y atorvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

Campo de la invención [0001] Esta invención se refiera a una combinación farmacéutica.

Antecedentes y estado de la técnica [0002] Las enfermedades cardiovasculares, tal como la cardiopatía coronaria y el ictus son causas importantes de muerte, invalidez, y coste sanitario, particulamente en paises industrializados. Tales enfermedades son a menudo secuelas directas de ateroesclerosis, una afección multifactorial que se desarrolla preferentemente en sujetos que fuman y/o presentan factores de riesgo tales como hipertensión, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, lipoproteína de baja densidad y triglicéridos elevados en plasma (LDL) .

Lesiones aterocleroticas (placas) a menudo se desarrollan a lo largo de varios años y a veces decadas. Procesos patológicos tales como acumulación de colesterol en la pared arterial, formación de la pared arterial, formación de célula espumosa, inflamación y proliferación celular están normalmente implicadoos.

Los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDLs) , LDLs, colesterol total y triglicéridos son todos indicadores al determinar el riesgo de desarrollar ateroesclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, tales como arteriopatias coronarias (por ejemplo angina de pecho, infarto de miocardio, etc…) , ictus (incluyendo accidente cerebro-vascular y ataque isquémico transitorio) y enfermedad obstructiva arterioperiferica.

Los pacientes con colesterol total y/o niveles de triglicéridos altos están en importante riesgo, sin distinción de si o no tienen un nivel favorable de HDL. Los pacientes con niveles totales de colesterol normales pero niveles bajos de HDL son también de riesgo incrementado. Recientemente, se ha notado que el nivel de riesgo de cardiopatía vascular asociada con altos niveles de apoliproteína B (ApoB; la cual transporta lípidos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLs) y LDLs) , y/o bajos niveles de apoliproteína A-I (ApoA-I; la cual transporta lípidos en HDLs) , es extremadamente alto.

Los medicamentos que reducen los niveles de LDL en suero pueden reducir los niveles de acumulación de placas, y pueden reducir (a largo plazo) el riesgo de ruptura de placa y complicaciones trombo-embólicas asociadas. Existen diversos tipos de medicamentos que pueden ayudar a reducir los nieveles de colesterol en la sangre. Los más prescritos comúnmente son los inhibidores de la reductosa hidroximetilglutaril- CoA (HMG-CoA) (más adelante definidos conjuntamente, sin distinción de su nombre genérico, como "estatinas") , incluyendo simvastatina y atorvastatina. Estos medicamentos evitan directamente la formación de colesterol en el hígado y de ese modo reducen el riesgo de cardiopatía vascular.

Otras categorias de medicamentos prescritos incluyen resinas (tales como colestiramina y colestipol) las cuales actuan por ligantes de ácidos biliares, causando así que el hígado produzca más de éstos, y acabando con el colesterol en el proceso. Además, se ha informado que la vitamina B niacina en altas dosificación reduce los niveles triglicéridos y LDL además de incrementar los niveles de HDL. Los fibratos (tales como gemfibrozilo y fenofibrato) son conocidos por reducir los triglicéridos y pueden aumentar los niveles de HDL.

La introducción de medicamentos reductores de colesterol tales como estatinas ha reducido la mortalidad por cardiopatía coronaria e ictus de manera significativa. Sin embargo, estos medicamentos sufren la desventaja que no son igualmente efectivos en todos los pacientes y es conocido que tienen efectos secundarios (por ejemplo cambios en el funcionamiento del hígado, miopatia y la ateroesclerosis continua siendo una de las principales causas de mortalidad e invalidez. En efecto, un reciente articulo de revista (Briel et al, JAMA, 295, 2046 (2006) ) sugiere que las estatinas no reducen los casos serios cardiovasculares durante los primeros cuatro meses de tratamiento en pacientes con síndromes coronarios agudos.

De ese modo hay una verdadera necesidad clinica de tratamientos más seguros y/o efectivos de ateroesclerosis y trastornos cardivasculares asociados, particularmente en pacientes con síndromes coronarios agudos.

El suplatast es un inhibidor de citocina Th2 que inhibe la liberación IL-4 y IL-5 de células Th2 así como la liberación de mediadores químicos de mastocitos. El suplatast es por tanto indicado en el tratamiento de afecciones tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, cistitis intersticial y prostatitis cronica no bacteriana. Ver por ejemplo, Tamoaki, Allergology International, 53, 55 (2004) y Suwaki et al, International Immunopharmacology, 1, 2163 (2001) . El suplatast se ha indicado también en el posible tratamiento de miocarditis eosinofílica aguda (ver Umemoto et al, Heart Vasos, 18, 100 (2003) ) .

La solicitud de patente estadounidense US 2007/0014733 revela composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos cardiovasculares comprendiendo metabolitos de nebivolol. El suplatast está listado entre los muchos ingredientes activos que pueden ser combinados con tales metabolitos en tales composiciones.

Las solicitudes de patentes estadounidenses US 2006/0135577 y US 2006/0148830 revelan antagonistas novedosos del receptor LPA (y especialmente el receptor EDG-2) para uso entre otros en trastornos del sistema urinario, inflamación etc. El suplatast y las estatinas son mencionados separadamente entre los muchos diferentes ingredientes activos que pueden ser combinados con tales compuestos novedosos.

La solicitud de patente estadounidense US 2003/0104048 revela nuevas formas de dosificación farmacéutica comprendiendo llenadores hidrófilicos conteniendo tensioactivos que contienen ingredientes farmacéuticamente activos encapsulados por una cáscara. Varios compuestos, incluyendo algunos de los aquí mencionados, están listados entre muchos medicamentos candidatos posibles para uso en tales formas de dosificación.

Finalmente, la solicitud de patente estadounidense US 2006/0084695 revela inhibidores de MAP cinasa y/o HMG-CoA reductasa para usar en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, tales como ateroesclerosis y similares.

El uso de loa productos de combinación comprendiendo, específicamente, suplatast y una estatina no es revelado específicamente en ninguno de los documentos arriba mencionados. Además, el uso de tal productos de combinación en el tratamiento de ateroesclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, particularmente en aquellos pacientes con síndromes coronarios agudos no es revelado en ninguno de estos documentos.

Revelación de la invención

Según la invención, se proporciona un producto de combinación comprendiendo:

(a) suplatast, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y

(b) una estatina, o sal o solvato farmacéuticamente permitidos de los mismos,

a cuyos productos de combinación se hace referencia en adelante como “loa productos de combinación según la invención ".

El término “una estatina” incluye una o más estatinas. Los términos “estatina” e "inhibidor de reductasa HMG-CoA" son empleados sinónimamente en el contesto de la presente invención e incluyen fluvatastina, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina, pitavastatina, glenvastatina, cerivastatina, pravastatina, mevastatina, bervastatina, dalvastatina y atorvastatina.

Otas estatinas que pueden ser mencionadas incluyen Acetimato, benfluorex, Clestin, colestolona, dihidromevinolina, meglutol, rawsonol, así como los compuestos con los siguientes códigos de nombre: ATI-16000, BAY-10-2987, BAY-x-2678, BB-476, BIO-002, BIO-003, BIO-2, BMS-180431, CP-83101, DMP-565, FR-901512, GR95030, HBS-107, KS-01-019, L-659699, L-669262, NR-300, P-882222, PTX-023595, RP 61969, S-2468, SC-32561, sc45355, SDZ-265859, SQ-33600, U-20685, y estatinas liberadoras/mejorantes de NO, tales como NCX-6560 (nitropravastatina) .

Las estatinas más preferidas incluyen pitavastatina (Por ejemplo Livalo®, Pitava®) y, más preferentemente fluvatastina (Por ejemplo Lescol®) , simvastatina (Por ejemplo Zocor®, Lipex®) , lovastatina (Por ejemplo Mevacor®, Altocor®) , rosuvastatina (por ejemplo Crestor®) , pravastatina (por ejemplo Pravachol®, Selektine®, Lipostat®) y atorvastatina (por ejemplo Lipitor®, Torvast®) . Estatinas particularmente preferidas incluyen simvastatina, más particularmente atorvastatina y, especialmente, rosuvastatina.

Las sales farmacéuticamente aceptables que pueden ser mencionadas... [Seguir leyendo]

1. Un producto de combinación comprendiendo:

(a) suplatast, o un sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y

(b) una estatina seleccionada de rosuvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y atorvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

2. Un producto de combinación como reivindicado en la Reivindicación 1, en donde la estatina es atorvastatina.

3. Un producto de combinación como reivindicado en la Reivindicación 1, en donde la estatina es rosuvastatina.

4. Un producto de combinación como reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende una formulación farmacéutica incluyendo suplatast, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, una estatina seleccionada de rosuvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y atorvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y un adyuvante disolvente o vehículo famaceuticamente aceptable.

5. Un producto de combinación como reivindicado en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, la cual comprende un kit de partes que comprende componentes:

(A) una formulación farmacéutica incluyendo suplatast, o una sal or solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(B) una formulación farmacéutica incluyendo una estatina seleccionada de rosuvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y atorvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable,

cuyos componentes (A) y (B) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración en conjunción con la otra.

6. Un método de hacer un kit de partes como definido en la Reivindicación 5, cuyo método comprende poner al componente (A) en asociación con un componente (B) , de ese modo haciendo los dos componentes adecuados para la administración en conjunción entre sí.

7. Un kit de partes que comprende:

(I) uno de los componentes (A) y (B) como se define en la Reivindicación 5; junto con

(II) instrucciones para usar el componente en conjunción con el otro de los dos componentes.

8. Un producto de combinación como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o 7, en donde la estatina no es empleada en la forma de un estatina lactona.

9. Un kit de partes como se reivindica en cualquiera de la Reivindicación 5, Reivindicación 7, o Reivindicación 8 (como dependiente de la Reivindicación 5 o Reivindicación7) , donde los componentes (A) y (B) son adecuados para uso secuencial, separado y/o simultáneo en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

10. El uso de un producto de combinación como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o 7 a 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

11. Un producto de combinación como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o 7 a 9, para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

12. El uso de los componentes (A) y (B) como se define en la Reivindicación 5, o cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 9 (como dependientes de la Reivindicación 5) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio, cuyo método comprende la administración de los componentes (A) y (B) a un paciente en conjunción entre sí en terapia de combinación para tratar el trastorno inflamatorio

13. Los componentes (A) y (B) como definido en la Reivindicación 5, o cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 9 (como dependientes de la Reivindicación 5) , para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, cuyo tratamiento comprende el administrar dichos componentes (A) y (B) a un paciente en conjunción entre sí en terapia de combinación para tratarel transtono inflamatoio.

14. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 9, o un uso como se reivindica en cualquiera de las 1. a 13, en donde el trastorno es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, migraña, enfermedad de Crohn, esclereosis múltiple, psoriasis, artritis reumatica, lupus eritematoso sistémico o colitis ulcerosa.

15. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 9, o un uso como se reivindica en la Reivindicación 10 a 13, en donde el trastorno es ateroesclerosis o un transtrono cardiovascular asociado.

16. Un kit de partes o uso como se reivindica en la Reivindicación 15, en donde el trastorno es ateroesclerosis.

17. Un kit de partes o uso como se reivindica en la Reivindicación 15, en donde el trastorno cardiovascular asociado con

ateroesclerosis es seleccionado de un aneurisma aórtico, arteriosclerosis, enfermedad obstructiva arterial periférica, enfermedad de arteria coronaria, una enfermedad coronaria, ruptura y/o inestabilidad de placa, ruptura y/o inestabilidad de ateroma, una enfermedad vascular, una enfermedad arterial, una enfermedad isquémica, isquemia e ictus.

18. Un kit de partes o uso como se reivindica en la Reivindicación 17, en donde el trastorno cardiovascular es un anerurisma aórtico.

19. Un kit de partes o uso como se reivindica en la Reivindicación 17, en donde la arteriopatia coronaria es seleccionada de angina pectoral, infarto de de miocardio y ataque al corazón; la enfermedad coronaria es seleccionada de una enfermedad cardiaca y una cardiopatía; el ictus es seleccionado de un accidente cerebro-vascular y ataque isquémico transitorio; y/o el trastorno es ruptura y/o inestabilidad de placa, ruptura y/o inestabilidad de ateroma.

20. Un kit de partes o uso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicacionesde 9 a 19, en donde el paciente tiene 15 un síndrome coronario agudo.