Una composición para tratar o prevenir una afección, enfermedad o trastorno anómalo en la piel y/o para potenciar la exfoliación epidérmica y/o para mejorar la textura o el aspecto de la piel,

que comprende: (1) una proteasa ácida que es enzimáticamente activa a un pH por debajo de aproximadamente 5, 5 y que es insignificativamente activa a un pH igual o superior a 5, 5; y (2) un tampón ácido que comprende un ácido inorgánico que reduce el pH de la superficie de la piel hasta por debajo de aproximadamente 5, 5 durante un periodo de tiempo de entre 1 minuto a 4 horas, estando el tampón ácido sujeto a la neutralización por la acción de procesos epidérmicos naturales, de forma que el pH de la superficie de la piel vuelve a un pH de aproximadamente 5, 5, en el que el ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido trifosfórico, ácido polifosfórico y mezclas de los mismos 2.

Combinación de enzimas proteasa ácidas y tampones ácidos y su uso.

5 1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevas composiciones que son útiles para tratar o prevenir afecciones, enfermedades o trastornos anómalos en la piel y/o para mejorar la textura o el aspecto de la piel y/o para potenciar la exfoliación epidérmica y/o para potenciar la renovación celular epidérmica, a su uso y a un método no terapéutico usando las mismas.

2. Antecedentes de la invención Está bien establecido que la exfoliación de las capas epidérmicas de la piel humana induce un aumento de la velocidad de la renovación celular epidérmica (E. Phillips, 1995, patente de Estados Unidos n° 5.431.913; W. P. Smith, 1994, Cosmetics and Toiletries 109; 41-B) , La epidermis humana está compuesta por múltiples capas de células epiteliales escamosas estratificadas en un estado de renovación constante. Las células nuevas se forman primero en la capa basal, que es la membrana más interna de la epidermis. Estas células se ven desplazadas por la producción de células todavía más nuevas y después se transportan hacia la capa externa de la epidermis, el estrato córneo, donde normalmente se eliminan (exfolian) cada dos a tres semanas. La salud y el aspecto general de la piel humana dependen en gran medida de la velocidad de este proceso.

Determinadas situaciones o afecciones, tales como el envejecimiento o la exposición al ambiente, pueden alterar este proceso normal y pueden conducir a una velocidad en general reducida de renovación celular (Van Scott y Yu, 25 1984, J. Am. Acad. Dermatol. 11: 867-79) . Dado que el tiempo requerido para que una capa celular migre desde la capa basal hasta el estrato córneo aumenta con la edad del sujeto, la velocidad de renovación de las células epidérmicas disminuye. Se ha comunicado que en una persona normal de veinte años de edad, las células de las capas externas de la epidermis se recambian, de media, cada dos semanas, mientras que los intervalos de recambio celular de piel más madura pueden ser hasta de dos veces más prolongados (E. Phillips, 1995, patente de Estados 30 Unidos n° 5.431.913) . La disminución de la velocidad de renovación celular debido el envejecimiento se puede ver agravada por condiciones ambientales tales como la exposición a la radiación solar u otras condiciones climáticas (K. E. Burke, 1990, Postgraduate Medicine 88 (1) : 207-27) . Una disminución en la velocidad de la renovación celular aumenta el tiempo durante el que las células de las capas externas de la piel están expuestas a las condiciones ambientales y pueden conducir a un mayor daño y/o a daño acumulado. En determinados estudios se ha sugerido que una disminución en las velocidades de recambio de células epidérmicas se asocia con un incremento en la cohesión intercorneocitos (Van Scott y Yu, 1989, Cutis 43: 222-28) .

Las células de la capa epidérmica se mantienen juntas mediante componentes proteínicos, tales como hemidesmosomas, desmosomas, uniones comunicantes, glicosaminoglicanos, proteoglicanos y otros componentes 40 presentes en la piel, todos los cuales poseen la capacidad de unirse entre sí y con los componentes celulares. Esta unión entre sí de las células epidérmicas se describe como "cohesión intercorneocitos" y el grado de la fuerza cohesiva implicada se ve afectado por factores tales como la hidratación y el pH. Un aumento de la cohesión intercorneocitos tiene como resultado la hiperqueratinización y se caracteriza por piel gruesa y a menudo seca o escamosa producida por la retención de células epidérmicas. El equilibrio que existe entre la cohesión y las 45 velocidades de recambio celular es responsable del rejuvenecimiento normal de la piel joven y los desequilibrios de estos factores pueden tener como resultado el aspecto envejecido, áspero y poco atractivo de las superficies epidérmicas. La búsqueda de componentes tópicamente activos que equilibren las velocidades de renovación celular y la cohesión intercorneocitos es muy importante en los esfuerzos de investigación dermatológica hoy en día (Van Scott y Yu, 1984, J. Am. Acad. Dermatol. 11: 867-79) .

50 Los recientes avances en este campo de investigación han proporcionado una serie de compuestos ácidos tópicamente activos que son prometedores a este respecto (Yu y col., 1978, patente de Estados Unidos n° 4.105.783; Yu y col., 1982, patente de Estados Unidos n° 4.363.815) . Los tratamientos a largo plazo con estos compuestos ácidos tienen como resultado un aumento de la velocidad de la renovación de células epidérmicas. Se ha documentado 55 bien la eficacia como agentes queratolíticos/de descamación de esos componentes ácidos de los que se sabe que son activos a nivel epidérmico, tales como hidroxi o cetoácidos de bajo peso molecular y sus ésteres. Se sabe que las concentraciones elevadas de estos ácidos (por ejemplo ácidos salicílico y glicólico) , así como otros ácidos tales como ácido tricloroacético, poseen capacidad para destruir el tejido en el punto de aplicación (W. L. Epstein, 1990, en Irritant Contact Dermatitis, Jackson y Glodner, eds., Marcel Decker, Inc., Nueva York y Basel, páginas 127-165;

60 Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ed., Sixteenth Ed., Mack Publishing, Inc., Easton, PA. 1980) . A concentraciones menores, se ha mostrado que estos ácidos poseen la capacidad para soltar las células muertas en el estrato córneo rico en queratina e interrumpir la cohesión intercorneocitos, con lo que facilitan la descamación; esta actividad se denomina "actividad queratolítica" (Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ed., Sixteenth Ed., Mack Publishing, Inc., Easton, PA. 1980; W. P. Smith, 1994, Cosmetics and Tolletries 109; 41-8) .

La mayoría de los queratolíticos son irritantes cutáneos, incluidos los mencionados anteriormente. Aunque se ha comentado que algunos queratolíticos son más eficaces que otros, una comparación del índice terapéutico de cada uno de estos ácidos muestra poca ventaja de uno sobre otro. El "índice terapéutico" es un método exacto de clasificar la eficacia de estos componentes que tiene en cuenta la eficacia queratolítica del componente así como los 5 niveles de irritación a una concentración proporcionada. Se ha mostrado que incluso niveles bajos de estos componentes (concentración de ácido superior a 4%) producen una irritación cutánea. El uso de niveles incluso menores de estos componentes reduce la irritación, aunque en general reduce la eficacia queratolítica. Además, el uso prolongado de los ácidos reduce la eficacia de la inducción de renovación celular (W. P. Smith, 1994, Cosmetics and Toiletries 109: 418) . Estos inconvenientes destacan la necesidad de una metodología para intensificar la eficacia queratolítica de estos ácidos a concentraciones no irritantes.

Durante algún tiempo se ha usado la aplicación de enzimas proteolíticas en el tratamiento tópico, por ejemplo, para la eliminación de cicatrices producidas por quemaduras y como complemento del tratamiento antimicrobiano (G. Rodeheaver, 1975, Am. J. Surg. 129 (5) : 537-544) . Estas enzimas incluyen aquéllas que en general están 15 restringidas a fuentes vegetales, tales como de la papaya (papaína) , del higo (ficina) y de la piña (bromelaína) . Se han comercializado formulaciones cosméticas que contienen extractos de estas plantas y que se cree que son intensificadoras de la eliminación de las capas epidérmicas externas mediante acción proteolítica. Aunque la especificad del sustrato y el espectro de actividad en relación con el pH sugieren que la acción proteolítica de estas formulaciones debería tener como resultado actividad queratolítica en las capas epidérmicas externas, las 20 aplicaciones de las enzimas proteolíticas previamente usadas en el tratamiento tópico no carecen de inconvenientes.

Esas enzimas (por ejemplo, papaína, bromelaína y ficina) que se usan en la actualidad en aplicaciones cosméticas en general presentan actividad proteolítica en un amplio intervalo de pH, de pH 3 a pH 9 (Glazer y Smith, 1971, en The Enzymes, Vol. 3, P. Boyer, ed., Academic Press, Nueva York, páginas 501-546) . Es probable que este amplio 25 intervalo de pH de estas enzimas derivadas de plantas sea la causa de al menos algunos de los problemas asociados con la exposición prolongada de la piel. Los sistemas epidérmicos humanos mantienen un gradiente de pH en las capas estratificadas de la piel; se ha comunicado que las capas externas exhiben un pH medio de aproximadamente 5, 5 (W. P. Smith, 1994, Cosmetics and Tolletries 109: 41-48) . El pH de las capas sucesivas de la epidermis aumenta con la profundidad... [Seguir leyendo]

1. Una composición para tratar o prevenir una afección, enfermedad o trastorno anómalo en la piel y/o para potenciar la exfoliación epidérmica y/o para mejorar la textura o el aspecto de la piel, que comprende: (1) una proteasa ácida que es enzimáticamente activa a un pH por debajo de aproximadamente 5, 5 y que es insignificativamente activa a un pH igual o superior a 5, 5; y (2) un tampón ácido que comprende un ácido inorgánico que reduce el pH de la superficie de la piel hasta por debajo de aproximadamente 5, 5 durante un periodo de tiempo de entre 1 minuto a 4 horas, estando el tampón ácido sujeto a la neutralización por la acción de procesos epidérmicos naturales, de forma que el pH de la superficie de la piel vuelve a un pH de aproximadamente 5, 5, en el que el ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido trifosfórico, ácido polifosfórico y mezclas de los mismos 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el tampón ácido comprende adicionalmente un transportador, vehículo o excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable. 15

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proteasa ácida se selecciona del grupo constituido por proteasas fúngicas, proteasas bacterianas y proteasas de mamífero y sus mezclas.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la proteasa ácida se selecciona del grupo constituido por pepsina, catepsina, proteasa ácida urinaria humana, rizopuspepsina, penicilopepsina, endotiapepsina y sus mezclas.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el componente transportador, vehículo o excipiente

farmacéutica o cosméticamente aceptable del tampón ácido se selecciona del grupo constituido por lociones, tintes, cremas, emulsiones, geles, pomadas, agua, crema moldeable en agua, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, celulosa, polímero acrílico hidrófilo, emolientes, componentes hidratantes de la piel, estabilizantes enzimáticos, glicerol, tensioactivos, conservantes, agentes espesantes hidrófilos usados en las formulaciones farmacéuticas y sus mezclas.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proteasa ácida está presente en una cantidad de aproximadamente 0, 001% a aproximadamente 75% en peso de la composición final.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la proteasa ácida está presente en una cantidad 35 preferentemente de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 50% en peso de la composición final.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la proteasa ácida está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la composición final.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proteasa ácida posee una actividad específica total de aproximadamente 1 a aproximadamente 5000 Unidades HUT/mg.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la proteasa ácida posee una actividad específica

total de aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 Unidades HUT/mg. 45

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la proteasa ácida posee una actividad específica total de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 Unidades HUT/mg.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el componente ácido del tampón ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 0, 001% a aproximadamente 95% en peso de la composición final.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el componente ácido del tampón ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 0, 01% a aproximadamente 25% en peso de la composición final.

55 14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el componente ácido del tampón ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la composición final.

15. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección, enfermedad o trastorno anómalo en la piel seleccionado del grupo que consiste en xerodermia, xerodermia grave, caspa, acné, queratosis, soriasis, eccema, piel escamosa, prurito, verrugas, piel manchada, piel hiperpigmentada, piel hiperqueratósica, dermatosis inflamatoria y soriasis.

16. Un nuevo método terapéutico para el tratamiento o la prevención de una afección o trastorno anómalo en la piel

65 y/o para regular los efectos de atrofia cutánea que comprende la administración por vía tópica a un sujeto sobre un área de la piel de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la afección o trastorno anómalo en la piel se selecciona del grupo que consiste en manchas relacionadas con la edad, melasmas, arrugas, léntigo y cambios cutáneos relacionados con la edad.