Un compuesto que tiene la fórmula I: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, dondeW es un enlace sencillo,-(CH2)m-, -O-, -S(O)n, -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR7--, NR7C(O)NR7, o -NR7C(O)O-;R1 es -CO2R9 -C(O)NR8aR8b, nitrilo o tetrazolilo;

R2 es (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) alquilo(C1-C6); (d) alquilo(C1-C6) sustituido por arilo, hidroxi, carboxilo,alcoxi, carbamoilo, alquilo(C1-C6)carbamoilo, dialquilo(C1-C6)carbamoilo, cicloalquil(C3-C7)carbamoilo oheterociclil(C3-C7)carbamoilo; (e) alquilo(C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (t) cicloalquilo(C3-C7);(g) -NR8aR8b, (h) -SR3; o (i) (C1-C6)alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;cada R3 es independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di-, o trihalógeno;

(c) cicloalquilo(C3-C7) o (d) -C(O)R9;

R4a y R4b son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo(C1-C6);

cada R5 es independientemente (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi;

(h) bencilo; (i) benciloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (I) -NR8aR8b; (m) sulfamoilo; (n) alquilsulfonilo(C1-C6); (o)alquil(C1-C6)aminosulfonilo; (p) dialquil(C1-C6)aminosulfonilo; (q) -C(O)R9; (r) -C(O)OR9; (s) -C(O)NR8aR8b; (t) -OC(O)NR8aR8b; (u) -NR7C(O)OR9; (v) -NR7COR9; (w) alquenilol(C2-C6); (x) alquilo(C1-C6) opcionalmentesustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (y) (C1-C6)alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o trihalógeno;o (z) alquiltio(C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R6 es (a) hidrógeno; (b) alquilo(C1-C6); (c) alquenilo(C2-C6); (d) alquinilo(C2-C6); (e) cicloalquilo(C3-C7); (f)alquilo(C1-C6) sustituido con arilo o heteroarilo; (g) alquenilo(C2-C4) sustituido con arilo o heteroarilo; (h)alquilo(C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (i) alquilo(C1-C6) sustituido con -C(O)R6a; (j) (C1-C6)alcoxisustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (k) alquiltio(C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (l) arilo; o (m)heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una posición sustituible con uno omás sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e)guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) bencilo; (j) benciloxi; (k) -NR8aR8b; (I) -COR9; (m) -CONR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) sulfamoilo; (s) alquil(C1-C6)sulfonilo; (t) -alquil(C1-C6) aminosulfonilo; (u) dialquil(C1-C6)aminosulfonilo; (v) alquil(C1-C6) opcionalmentesustituido con mono-, di-, o tri-halógeno; (w) (C1-C6)alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri30halógeno; y (x) alquil(C1-C6)tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R6a es (a) hidrógeno; (b) alquilo(C1-C6); (c) alquenilo(C2-C6); (d) alquinilo(C2-C6); (e) cicloalquilo(C1-C7); (f)alquilo(C1-C6) sustituido con arilo o heteroarilo; (g) alquenilo(C2-C4) sustituido con arilo o heteroarilo; (h)alquilo(C1-C6) substituido con mono-, di- o tri-halógeno; (i) (C1-C6)alcoxi sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;(j) alquil(C1-C6)tio sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (k) arilo; o (I) heteroarilo, donde dicho arilo yheteroarilo son opcionalmente sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentesseleccionados del grupo formado por (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo;(g) fenilo; (h) feniloxi; (i) bencilo; (j) benciloxi; (k) -NR8aR8b; (I) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b;(o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) sulfamoilo; (s) alquil(C1-C6)sulfonilo; (t) alquil(C1-C6)aminosulfonilo; (u) dialquil(C1-C6)aminosulfonilo; (v) -alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- otri-halógeno; (w) (C1-C6)alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; y (x) alquil(C1-C6)tioopcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno;

R7 es (a) hidrógeno; (b) alquilo(C1-C6); (c) fenilo; (d) alquilo(C1-C6) sustituido con arilo, hidroxi, carboxilo, alcoxi,carbamoilo, alquil(C1-C6)carbamoilo, dialquil(C1-C6)carbamoilo, cicloalquil(C3-C7)carbamoilo o heterociclil(C3-C7)carbamoilo; (e) alquilo(C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o (f) cicloalquilo(C3-C7);en cada ejemplo, independientemente, R8a y R8b son seleccionados de (i) o (ii) como sigue:

(i) R8a y R8b están cada uno independientemente seleccionados de (a) hidrógeno; (b) alquilo(C1-C6); (c)fenilo; (d) alquilo(C1-C6) sustituido con arilo, hidroxi, carboxilo, alcoxi, carbamoilo, alquil(C1-C6)carbamoilo,dialquil(C1-C6)carbamoilo, cicloalquil(C3-C7)carbamoilo, o heterociclil(C3-C7)carbamoilo; (e) alquilo(C1-C6)sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o (f) cicloalquilo(C3-C7); o

(ii) cada R8a y R8b, junto con el N al que están unidos, independientemente puede formar un anillo de 3 a 8átomos saturado o insaturado que contiene uno o más átomos de O ó S, o uno o más átomos de Nadicionales, en el anillo;

cada R9 es independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo(C1-C6); (c) fenilo o (d) alquilo(C1-C6) sustituido conarilo, alcoxi o mono-, di-. o tri-halógeno;

Alquiltiopirimidinas como antagonistas de CRTH2.

REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD

Se reivindica prioridad aquí para el documento de solicitud de patente provisional de los Estados Unidos Nº 60/995.386, titulado "Alquiltiopirimidinas como antagonistas de CRTH2", presentado el 25 de septiembre de 2007. La solicitud referida anteriormente se incorpora como referencia en este documento en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

En esta solicitud se proporcionan compuestos de alquiltiopirimidinas sustituidas que tienen actividad antagonista para CRTH2 (receptor quimio atrayente acoplado a la proteína G, expresado en las células Th2) , útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2, que incluyen el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades relacionadas con eosinófilos y enfermedades relacionadas con basófilos.

ANTECEDENTES

CRTH2 es un receptor quimio atrayente acoplado a la proteína G, expresado en las células Th2, eosinófilos y basófilos (Nagata et al., J. Immunol., 162: 1278-1286, 1999; Hirai et al., J. Exp. Med, 193: 255-261, 2001) .

Se ha observado la polarización de Th2 en enfermedades alérgicas tales como el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica (Romagnani, S., Inmunology Today, 18:263-266, 1997; Hammad et al., Blood, 98:1135-1141, 2001) . Las células Th2 regulan las enfermedades alérgicas, produciendo citoquinas de Th2 como IL4, IL-5 y IL-13 (Oriss et aI., J. Immunol., 162:1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91:2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165: 108-113, 2000; Dumont, F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12:341-367, 2002) . Estas citoquinas Th2 directa

o indirectamente inducen la migración, activación, cebado y prolongada supervivencia de las células efectoras, tales como eosinófilos y basófilos, en enfermedades alérgicas (Sanz el al., J. Immunol., 160:5637-5645, 1998; Pope et aI.,

J. Allergy Clin. Immunol., 108: 594-601, 2001; Terán, L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290, 1999) .

La prostaglandina D2 (PGD2) , un ligando para CRTH2, se produce a partir de mastocitos y, otras células efectoras importantes en enfermedades alérgicas (Nagata et al., FEBS Lett., 459: 195-199, 1999; Hirai et aI., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001) . La activación de CRTH2 por PGD2 induce la migración y activación de células Th2 y eosinófilos, sugiriendo que CRTH2 puede jugar un papel pro inflamatorio en enfermedades alérgicas (Hirai et aI., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001; Gervais et aI., J. Allergy Clin. Immunol., 108:982-988, 2001) . Por lo tanto, antagonistas que inhiben la unión de CRTH2 y PGD2 deberían ser útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades alérgicas, tales como el asma y asma inducida por el ejercicio, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.

Además, la evidencia experimental ha demostrado la contribución de eosinófilos en la sinusitis (Hamilos et aI., Am J Respir. Cell and Mol. Biol., 15: 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106:551-558, 2000) y el síndrome de Churg-Strauss (Coffin et al, J. Allergy Clin. Immunol., 101:116-123, 1998) . En los tejidos de estos pacientes, puede observarse que las células mastocitos están colonizadas con eosinófilos (Khan et aI., J. Allergy Clin Immunol., 106:1096: 1101, 2000) . Se ha sugerido que la producción PGD2 de las células mastocitos induce el reclutamiento de eosinófilos. Por lo tanto, los antagonistas de CRTH2 también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con eosinófilos tales como el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis. Los antagonistas de CRTH2 pueden ser útiles para el tratamiento de algunas enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como la leucemia basófila, urticaria crónica y leucocitosis basófila debido a la alta expresión de CRTH2 en basófilos. Otras referencias son: el documento de patente internacional WO 2004/036777, los documentos de patente europea EP 1471057, EP 0665224, Amgiolelli et al., "Synlett, vol. 6, 2000, páginas 305-307.

Por lo tanto, hay una necesidad de compuestos con actividad antagonista de CRTH2 para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos mediados por CRTH2.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan en la presente solicitud compuestos de alquiltiopirimidinas sustituidas que son antagonistas de CRTH2, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos de utilización de los mismos.

En ciertas realizaciones, los compuestos para su uso en las composiciones y métodos proporcionados en la presente solicitud tienen la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, donde se eligen las variables tal que el compuesto resultante tiene actividad como un antagonista de CRTH2.

Se proporcionan en esta solicitud composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula anterior y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

DEFINICIONES

A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta solicitud tienen el mismo significado que comúnmente se entiende por alguien experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan para referencia en su totalidad. En caso de que haya una variedad de definiciones para un término en esta solicitud, los de esta sección prevalecerán salvo indicación en contrario.

Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tal como pero no limitado a N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilarmina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1´-ilmetil-benzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metales alcalinos, tales como pero no limitado a, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como pero no limitado a bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como pero no limitado a zinc; y sales de otros metales, tales como pero no limitado a fosfato de hidrógeno de sodio y fosfato disódico; y también incluye, pero sin limitarse a, sales de ácidos minerales, tales como pero no limitado a clorhidratos .y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como pero no limitado a acetatos, lactatos, maleatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos.

Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en esta solicitud también incluyen las sales de ácido y de base de los mismos.

Sales de ácido adecuadas están formadas por ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a sales de, acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Sales de base adecuadas están formadas de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.

Para una revisión de sales adecuadas, veasé Handbook ofPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002) .

Como se usa en esta solicitud, el término "solvato" describe un complejo molecular que comprende el compuesto proporcionado en esta solicitud y una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hídrato" se emplea cuando el disolvente es agua. Solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de agua o disolvente, o de 1 a unos 100, o de 1 a unos 10, o de uno a alrededor de 2, 3 ó 4, moléculas de disolvente o agua.

Como se usa en esta solicitud,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, donde W es un enlace sencillo, - (CH2) m-, -O-, -S (O) n, -NR7-, -C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NR7--, NR7C (O) NR7, o -NR7C (O) O-;

R1 es -CO2R9 -C (O) NR8aR8b, nitrilo o tetrazolilo;

R2 es (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) alquilo (C1-C6) ; (d) alquilo (C1-C6) sustituido por arilo, hidroxi, carboxilo, alcoxi, carbamoilo, alquilo (C1-C6) carbamoilo, dialquilo (C1-C6) carbamoilo, cicloalquil (C3-C7) carbamoilo o heterociclil (C3-C7) carbamoilo; (e) alquilo (C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (t) cicloalquilo (C3-C7) ;

(g) -NR8aR8b, (h) -SR3; o (i) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

cada R3 es independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di-, o trihalógeno; (c) cicloalquilo (C3-C7) o (d) -C (O) R9;

R4a y R4b son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo (C1-C6) ;

cada R5 es independientemente (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi;

(h) bencilo; (i) benciloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (I) -NR8aR8b; (m) sulfamoilo; (n) alquilsulfonilo (C1-C6) ; (o) alquil (C1-C6) aminosulfonilo; (p) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (q) -C (O) R9; (r) -C (O) OR9; (s) -C (O) NR8aR8b; (t) - OC (O) NR8aR8b; (u) -NR7C (O) OR9; (v) -NR7COR9; (w) alquenilol (C2-C6) ; (x) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (y) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o trihalógeno;

o (z) alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R6 es (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) ; (c) alquenilo (C2-C6) ; (d) alquinilo (C2-C6) ; (e) cicloalquilo (C3-C7) ; (f) alquilo (C1-C6) sustituido con arilo o heteroarilo; (g) alquenilo (C2-C4) sustituido con arilo o heteroarilo; (h) alquilo (C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (i) alquilo (C1-C6) sustituido con -C (O) R6a; (j) (C1-C6) alcoxi sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (k) alquiltio (C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (l) arilo; o (m) heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) bencilo; (j) benciloxi; (k) -NR8aR8b; (I) -COR9; (m) -CONR8aR8b; (n) -OC (O) NR8aR8b; (o) -C (O) OR9; (p) -NR7C (O) OR9; (q) -NR7C (O) R9; (r) sulfamoilo; (s) alquil (C1C6) sulfonilo; (t) -alquil (C1-C6) aminosulfonilo; (u) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (v) alquil (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno; (w) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri

halógeno; y (x) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R6a es (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) ; (c) alquenilo (C2-C6) ; (d) alquinilo (C2-C6) ; (e) cicloalquilo (C1-C7) ; (f) alquilo (C1-C6) sustituido con arilo o heteroarilo; (g) alquenilo (C2-C4) sustituido con arilo o heteroarilo; (h) alquilo (C1-C6) substituido con mono-, di- o tri-halógeno; (i) (C1-C6) alcoxi sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

(j) alquil (C1-C6) tio sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (k) arilo; o (I) heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo;

(g) fenilo; (h) feniloxi; (i) bencilo; (j) benciloxi; (k) -NR8aR8b; (I) -C (O) R9; (m) -C (O) NR8aR8b; (n) -OC (O) NR8aR8b;

(o) -C (O) OR9; (p) -NR7C (O) OR9; (q) -NR7C (O) R9; (r) sulfamoilo; (s) alquil (C1-C6) sulfonilo; (t) alquil (C1C6) aminosulfonilo; (u) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (v) -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o

tri-halógeno; (w) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; y (x) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno;

R7 es (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) ; (c) fenilo; (d) alquilo (C1-C6) sustituido con arilo, hidroxi, carboxilo, alcoxi, carbamoilo, alquil (C1-C6) carbamoilo, dialquil (C1-C6) carbamoilo, cicloalquil (C3-C7) carbamoilo o heterociclil (C3-C7) carbamoilo; (e) alquilo (C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o (f) cicloalquilo (C3-C7) ;

45 en cada ejemplo, independientemente, R8a y R8b son seleccionados de (i) o (ii) como sigue: (i) R8a y R8b están cada uno independientemente seleccionados de (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) ; (c) fenilo; (d) alquilo (C1-C6) sustituido con arilo, hidroxi, carboxilo, alcoxi, carbamoilo, alquil (C1-C6) carbamoilo, dialquil (C1-C6) carbamoilo, cicloalquil (C3-C7) carbamoilo, o heterociclil (C3-C7) carbamoilo; (e) alquilo (C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o (f) cicloalquilo (C3-C7) ; o (ii) cada R8a y R8b, junto con el N al que están unidos, independientemente puede formar un anillo de 3 a 8 átomos saturado o insaturado que contiene uno o más átomos de O ó S, o uno o más átomos de N adicionales, en el anillo;

cada R9 es independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) ; (c) fenilo o (d) alquilo (C1-C6) sustituido con arilo, alcoxi o mono-, di-. o tri-halógeno; 10 k es 0, 1 ó 2; m es 1, 2, 3 ó 4; y n es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es - CO2H; y/o en donde R2 es -SR3: y/o en donde cada R3 es independientemente alquilo (C1-C6) ; y/o en donde R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero, del mismo, en donde:

W es un enlace sencillo, - (CH2) m-, -O-, -S (O) n-, -NR7-, -C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NR7-, -NR7C (O) NR7- o -NR7C (O) O-;

cada R3 es independientemente alquilo (C1-C6) ;

R4a y R4b son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo o etilo;

cada R5 es independientemente (a) hidrógeno; (b) halógeno; (c) ciano (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi;

(h) bencilo; (i) benciloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (I) -NR8aR8b; (m) sulfamoilo; (n) alquil (C1-C6) sulfonilo; (o)

alquil (C1-C6) aminosulfonilo; (p) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (q) -C (O) R9; (r) -C (O) OR9; (s) -C (O) NR8aR8b; (t) - OC (O) NR8aR8b; (u) -NR7C (O) OR9; (v) -NR7C (O) R9; (w) alquenilo (C2-C6) ; (x) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di-·, o tri-halógeno; (y) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di-, o trihalógeno; o (z) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono, di o trihalógeno;

R6 es (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) ; (c) alquenilo (C2-C6) ; (d) alquinilo (C2-C6) ; (e) cicloalquilo (C3-C7) ; (f)

alquilo (C1-C6) sustituido con arilo o heteroarilo; (g) alquenilo (C2-C4) sustituido con arilo o heteroarilo; (h) alquilo (C1-C6) sustituido con mono-, di-·, o tri-halógeno; (i) alquilo (C1-C6) sustituido con -C (O) R6a; (j) alcoxi (C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (k) alquil (C1-C6) tio sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (I) arilo; o (m) heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) 35 hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) fenilloxi; (i) bencilo; (j) benciloxi; (k) -NR8a R8b; (I) -C (O) R9;

(m) -C (O) NR8aR8b; (n) -OC (O) NR8aR8b; (o) -C (O) OR9; (p) -NR7C (O) OR9; (q) -NR7C (O) R9; (r) sulfamoilo; (s) alquil (C1-C6) sulfonilo; (t) alquil (C1-C6) aminosulfonilo; (u) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (v) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (w) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; y (x) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R6a

es hidrógeno; (b) alquilo (C1-C6) ; (c) alquenilo (C2-C6) ; (d) alquinilo (C2-C6) ; (e) cicloalquilo (C3-C7) ; (f) alquilo (C1-C6) sustituido con arilo o heteroarilo; (g) alquenilol (C2-C4) sustituido con arilo o heleroarilo; (h) alquilo (C1-C6) sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (i) (C1-C6) alcoxi sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

(j) alquil (C1-C6) tio sustituido con mono-·, di-. o tri-halógeno; (k) arilo; o (I) heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes

o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde: X es un enlace sencillo, -O (CH2) p- o -NR9 (CH2) p; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde cada R3 es independientemente alquilo (C1-C6) ; y/o en donde R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno; y/o en donde R2 es S-alquilo (C1-C6) y R7 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno; y/o en donde R6 es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C (O) R9; (g) -C (O) NR8aR8b; (h) -OC (O) NR8aR8b; (i) -NR7C (O) OR9; (j) -NR7C (O) R9; (k) C (O) OR9; (I) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) bencilo; (q) benciloxi; (r) sulfamoilo; (s) alquil (C1C6) sulfonilo; (t) alquil (C1-C6) aminosulfonilo; (u) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (v) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; (w) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; y (x) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno; y R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) .

6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde cada R3 es independientemente alquilo (C1-C6) ;

cada R10 es independientemente (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C (O) R9; (g) - C (O) NR8aR8b; (h) OC (O) NR8aR8b; (i) -NR7C (O) OR9; (j) -NR7C (O) R9; (k) -C (O) OR9; (I) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) bencilo; (q) benciloxi; (r) sulfamoilo; (s) alquil (C1-C6) sulfonilo; (t) alquil (C1C6) aminosulfonilo; (u) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (v) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno; (w) (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno; o (x) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno; y q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o

que tiene la fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde 15 R2 es hidrógeno o halógeno;

R3 es alquilo (C1-C6) ;

cada R10 es independientemente (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C (O) R9; (g) - C (O) NR8aR8b; (h) OC (O) NR8aR8b; (i) -NR7C (O) OR9; (j) -NR7C (O) R9; (k) -C (O) OR9; (I) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) bencilo; (q) benciloxi; (r) sulfamoilo; (s) alquil (C1-C6) sulfonilo; (t) alquil (C1

C6) aminosulfonilo; (u) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (v) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno; (w) alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; y (x) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno;

q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o

que tiene la fórmula VI: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero, del mismo; o que tiene la fórmula VII:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde cada R10 es independientemente (a) halógeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NH2; (f) -NHalquilo (C1-C6) ; (g) -N-alquilo (C1-C6) 2; (h) -C (O) alquilo (C1-C6) ; (i) -CO2H; (j) -NHC (O) alquilo (C1-C6) ; (k) -C (O) Oalquilo (C1-C6) ; (I) fenilo; (m) feniloxi; (n) bencilo; (o) benciloxi; (p) sulfamoilo; (q) alquil (C1-C6) sulfonilo; (r) alquil (C1-C6) aminosulfonilo; (s) dialquil (C1-C6) aminosulfonilo; (t) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con mono-, di- o trihalógeno; (u) (C1

C6) alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o trihalógeno; o (v) alquil (C1-C6) tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula VIII:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde

X es un enlace sencillo, -O- o -NH; o que tiene la fórmula IX:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde R2 es hidrógeno o halógeno; y X es un enlace sencillo, -O- o -NH.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o tautómero del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad alérgica, o uno o más de sus síntomas;

una enfermedad relacionada con los eosinófilos, o uno o más de sus síntomas;

una enfermedad relacionada con los basófilos, o uno o más de sus síntomas;

una enfermedad inflamatoria, o uno o más de sus síntomas;

una enfermedad o condición, o uno o más de sus síntomas, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en el asma, asma inducida por el ejercicio, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Churo-Strauss, sinusitis, leucemia basófila, urticaria crónica, leucocitosis basófila, soriasis, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , y artritis;

una enfermedad o condición, o uno o más de sus síntomas, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en el asma, asma inducida por el ejercicio, rinitis alérgica, dermatitis atópica, y conjuntivitis alérgica;

una enfermedad o condición, o uno o más de sus síntomas, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis;

una enfermedad o condición, o uno o más de sus síntomas, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en la leucemia basófila, urticaria crónica, y leucocitosis basófila;

una enfermedad o condición, o uno o más de sus síntomas, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en la soriasis, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , y artritis.

12. El compuesto según las reivindicaciones 1-9, para uso en la terapia de cualquiera de las enfermedades según la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto se prepar para ser administrado en combinación o alternando con un segundo agente terapéutico; opcionalmente en donde el segundo agente terapéutico es útil en el tratamiento del asma, asma inducida por el ejercicio, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basófila, urticaria crónica, leucocitosis basófila, soriasis, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , artritis o sus síntomas.