Agente protector para una célula neuronal retiniana que contiene un derivado de prostaglandina F2 alfa como ingrediente activo.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una de sus sales para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad ocular asociada con el daño a las células neuronales retinianas,

en el que la enfermedad ocular es un campo visual anormal, oclusión vascular retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica, degeneración macular, retinitis pigmentosa o enfermedad de Leber: **Fórmula**

en el que R representa un grupo carboxi o una sal de dicho grupo o un grupo alcoxi(C1-C6)-carbonilo.

Agente protector para una célula neuronal retiniana que contiene un derivado de prostaglandina F2 alfa como ingrediente activo.

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un agente protector para una célula neuronal retiniana que contiene un derivado de prostaglandina F2α como un ingrediente activo para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad ocular asociada con el daño a las células neuronales retinianas.

La retina es un tejido con un grosor de 0, 1 a 0, 5 mm que consiste en diez capas de membrana limitante interna, una capa de fibras nerviosas, una capa de células ganglionares, una capa plexiforme interna, una capa nuclear interna, una capa plexiforme externa, una capa nuclear externa, una membrana limitante externa, una capa de células fotorreceptoras y una capa de epitelio de pigmento retiniano, y están presentes en la misma grupos de células neuronales retinianas que incluyen células fotorreceptoras, células bipolares, células ganglionares, células horizontales, células amacrinas y células de Muller.

Las células neuronales retinianas representan un papel importante en la recepción y la transmisión de la información visual, tal como convertir una estimulación lumínica en una señal eléctrica y transmitir la señal al cerebro.

Para describir específicamente el mecanismo de tal transmisión, la información visual procedente de los ojos se convierte en una señal eléctrica a través de las células fotorreceptoras y se transmite a las células ganglionares por medio de las células horizontales, las células bipolares y/o las células amacrinas. A continuación, la señal eléctrica es transmitida al cerebro por medio del nervio óptico que es un haz de fibras nerviosas ópticas que incluyen axones de células ganglionares.

Por otra parte, cuando estas células neuronales retinianas se dañan debido a diversas causas, la homeostasis (una función para suministrar oxígeno o nutrición a las células neuronales retinianas a través de la circulación sanguínea retiniana, y similares) de las células neuronales retinianas no puede mantenerse y la transmisión de la información visual al cerebro se inhibe. Por, se sabe generalmente que se provoca disfunción de las células neuronales retinianas en diversas enfermedades retinianas tales como oclusión vascular retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica, glaucoma, degeneración macular, retinitis pigmentosa y enfermedad de Leber (Brain Res. Bull., 62 (6) , 447-453 (2004) ) .

Se ha considerado recientemente que la muerte de células neuronales retinianas debida a isquemia retiniana es una de las causas del daño a las células neuronales retinianas, y se han presentado los siguientes hechos relativos a la muerte de células neuronales retinianas debida a isquemia retiniana (JP-A-2003-146904 y Nature Rev., 2, 448-459 (2003) ) .

1) El mecanismo de la muerte de células neuronales retinianas debida a isquemia retiniana es similar al de la muerte de células neuronales cerebrales debida a isquemia cerebral.

2) En la isquemia retiniana a corto plazo, la capa interna retiniana (capa plexiforme interna) se daña selectivamente.

3) Puede observarse una liberación excesiva de glutamato durante la isquemia retiniana.

4) Al inyectar un aminoácido excitador tal como glutamato al cuerpo vítreo, se induce la muerte de células neuronales retinianas.

5) La sobreestimulación mediada por receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) retinianos promueve el aflujo de calcio (Ca) a las células, lo que da como resultado una inducción del daño celular por medio de inducción de monóxido de nitrógeno (NO) .

A partir de estos hechos, se considera que un fármaco tal como un inhibidor de la neurotoxicidad por glutamato, un antagonista de receptores de NMDA o un inhibidor de la síntesis de NO es útil para tratar una enfermedad ocular provocado por daño a las células neuronales retinianas, y se han llevado a cabo diversos estudios.

Por ejemplo, JP-A-2001-072591 divulga un agente protector para una célula neuronal retiniana que contiene nipradilol, que es uno de los bloqueantes β, como un ingrediente activo. El documento WO 01/056606 divulga un agente protector para una célula ganglionar óptica que contiene una proteína antagonista de receptores de interleuquina-1 como un ingrediente activo. El documento WO 03/004058 divulga un agente protector para una célula ganglionar óptica que contiene un antagonista de receptores α1 tal como hidrocloruro de brimonidina como un ingrediente activo. Experimental Eye Res., 72, 479-486 (2001) divulga un efecto protector de los nervios del latanoprost que es uno de los derivados de prostaglandina, etc.

Por otra parte, derivados de prostaglandina F2α se divulgan como un agente terapéutico para el glaucoma que tiene una acción reductora de la presión intraocular en los documentos JP-A-59-1418, JP-T-3-501025, JP-T-8-501310, JPA-10-182465, WO 98/12175, Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 850926, JP-A-2004-002462, JP-A-10259179, JP-A-2002-293771 y JP-A-2003-321442. JP-A-59-1418 divulga un derivado de prostaglandina F2α natural. JP-T-3-501025 divulga un compuesto relacionado con latanoprost. JP-T-8-501310 divulga un compuesto relacionado con bimatoprost. JP-10-182465 divulga un compuesto relacionado con travoprost. WO 98/12175 divulga un derivado de monofluoroprostaglandina F2α. La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 850926 y JP-A-2004-002462 divulgan un derivado de difluoroprostaglandina F2α. JP-A-10-259179 divulga un derivado de prostaglandina F2α que contiene flúor, que tiene un grupo ariloxi multisustituido. JP-A-2002-293771 divulga un derivado de difluoroprostaglandina F2α tipo éter. JP-A-2003-321442 divulga un derivado amídico de difluoroprostaglandina F2α.

Sin embargo, ninguno de estos documentos describe en absoluto un efecto de un derivado de prostaglandina F2α que contiene flúor sobre la protección de una célula neuronal retiniana.

Es una cuestión muy interesante encontrar una nueva aplicación farmacéutica de un derivado de prostaglandina F2α (particularmente una prostaglandina F2α que contiene flúor) .

De acuerdo con esto, los presentes inventores realizaron estudios intensivos a fin de encontrar una nueva aplicación farmacéutica de un derivado de prostaglandina F2α. Como resultado, encontraron que el derivado de prostaglandina F2α inhibe la muerte de células neuronales retinianas inducida por glutamato de un modo dependiente de la concentración en células neuronales retinianas fetales de rata, en otras palabras, el derivado de prostaglandina F2α actúa directamente sobre las células neuronales retinianas y exhibe un efecto protector, así se lleva a cabo la presente invención.

La presente invención se refiere a un agente protector para una célula neuronal retiniana que contiene un derivado de prostaglandina F2α como un ingrediente activo para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad ocular asociada con el daño a células neuronales retinianas.

Además, la presente invención puede usarse en un método para proteger una célula neuronal retiniana y un método para prevenir o tratar una enfermedad ocular asociada con el daño a las células neuronales retinianas.

En la presente invención, el "derivado de prostaglandina F2α" significa un compuesto relacionado con prostaglandina F2α derivado del esqueleto de ácido prostanoico, según se define en la reivindicación 1.

En general, un agente protector para una célula neuronal retiniana es, por ejemplo, uno que contiene un derivado de prostaglandina F2α o una de sus sales tal como un derivado de prostaglandina F2α natural divulgado en el documento JP-A-59-1418, un compuesto relacionado con latanoprost (con la condición de que un compuesto derivado de latanoprost o una de sus sales excluya el latanoprost) divulgado en el documento JP-T-3-501025, un compuesto relacionado con bimatoprost (preferiblemente bimatoprost o una de sus sales) divulgado en el documento JP-T-8-501310, un compuesto relacionado con travoprost (preferiblemente travoprost o una de sus sales) divulgado en el documento JP-A-10-182465, o un derivado de prostaglandina F2α que contiene flúor divulgado en los documentos WO 98/12175, Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 850926,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una de sus sales para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad ocular asociada con el daño a las células neuronales retinianas, en el que la enfermedad ocular es un campo visual anormal, oclusión vascular retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica, degeneración macular, retinitis pigmentosa o enfermedad de Leber:

en el que R representa un grupo carboxi o una sal de dicho grupo o un grupo alcoxi (C1-C6) -carbonilo.