Nuevo derivado de la prostaglandina I2.
Un derivado de la prostaglandina I2 representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal que tiene un número de carbonos de 1 a 3,
y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/065690.
Solicitante: ASAHI GLASS COMPANY, LIMITED.
Inventor/es: MATSUMURA, YASUSHI, MURATA,TAKAHIKO, AMAKAWA,MASAHIRO, TERADAIRA,SHIN, KONISHI,KATSUHIKO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5585 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cinco eslabones que contienen el oxígeno como único heteroatomo del ciclo, p. ej. prostaciclina.
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- A61P1/04 A61P […] › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
- C07D405/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
PDF original: ES-2522971_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevo derivado de la prostaglandina l2 Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de 7,7-difluoroprostaglandina l2 en el que el grupo carboxl en C-1 de la prostaglandina está sustituido por un grupo tetrazol, y dos átomos de flúor están unidos en C-7 del mismo, y un medicamento que comprende el mismo como principio activo, específicamente, el medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.
Antecedentes de la invención
La inflamación del tubo digestivo se observa en la cavidad de la boca, esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso y ano, e incluye inflamación aguda e inflamación crónica. Cuando los epitelios de la mucosa son afectados por estímulos físicos o químicos, o se infectan por bacterias o virus, se induce inflamación, y se producen erosiones o lesiones ulcerosas dependiendo del nivel de inflamación. La excesiva secreción de ácido gástrico debido a un estrés produce gastritis, úlcera gástrica o úlcera duodenal. Además, el consumo excesivo de alcohol induce congestión de la circulación sanguínea en la mucosa o reflujo de ácido gástrico debido a la reducida motilidad del estómago, causando así gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal o esofagitis. Los pacientes ortopédicos, pacientes con artritis reumatoide y similar bajo una administración a largo plazo de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo sufren úlcera gástrica o úlcera duodenal inducida por los fármacos. Además, los pacientes con cáncer desarrollan enteritis por radiación con radioterapia o enteritis inducida por los fármacos con tratamiento con fármacos antineoplásicos. Además, los pacientes infectados con tuberculosis, disentería amebiana y similar desarrollan enterogastritis infecciosa tal como tuberculosis intestinal y colitis amebiana. Además de estos, se desarrollan enteritis isquémica y similar por isquemia debido a la obstrucción de la circulación sanguínea. Si la inmunidad de pacientes con inflamación del tubo digestivo es anormal, incluso cuando la causa se elimina, se previene la reparación del órgano y las afecciones se vuelven crónicas. De estas enfermedades inflamatorias del tubo digestivo, las enfermedades con inflamación en el intestino se denominan enfermedad inflamatoria del intestino en sentido amplio.
Por otra parte, hay enfermedades intestinales inflamatorias de causa no identificada. La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son dos enfermedades muy conocidas, que son enfermedad inflamatoria del intestino en sentido estricto. Además, también incluye enfermedades similares tales como enfermedad de Behcet intestinal y úlcera simple. Son enfermedades gastrointestinales crónicas intratables junto con remisión y recaída repetidas, en las que se considera que la principal etiología de la enfermedad es la menos protección del epitelio intestinal, o respuesta ¡nmunitana intestinal anormal contra bacterias entéricas que entran en los tejidos intestinales.
La colitis ulcerosa es una enfermedad del colon crónica en la que se forman erosiones y úlceras en la mucosa del intestino grueso continuamente desde el recto, y síntomas de la misma incluyen dolor abdominal, diarrea, heces con sangre, fiebre y similares. Por otra parte, en la enfermedad de Crohn, puede producirse una lesión en cualquier parte del tubo digestivo desde la cavidad de la boca hasta el intestino grueso y el ano. Esta enfermedad se caracteriza por úlcera longitudinal discontinua y aspecto similar a empedrado en el tubo gastrointestinal, y los síntomas de la misma incluyen dolor abdominal, diarrea, fiebre, desnutrición debido a la malabsorción de nutrientes, anemia, y similares.
Para la profilaxis y/o el tratamiento de inflamación en enfermedades inflamatorias del tubo digestivo, en caso de con una causa conocida, la causa se elimina o suprime. Por ejemplo, se usan antiácido, agente anticolinérgico, antagonista de receptores de la histamina H2, inhibidor de la bomba de protones y similares contra la inflamación en gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y similares para suprimir la secreción y acciones del ácido gástrico. En otros casos, se usan derivados de prostaglandina E y similares para suplementar la prostaglandina E para la inflamación inducida por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, que inhibe la producción de PGE.
Por otra parte, la profilaxis o tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino en un sentido estricto incluye farmacoterapia, terapia nutricional (dieta) y terapia quirúrgica. Para la farmacoterapia, se usan preparaciones de ácido 5-aminosalicílico (pentasa, salazopirina), esteroides (prednisolona), inmunosupresores (azatiopurina, mercaptopurina y tacrolimus), anticuerpos anti-TNF-a (¡nfliximab) y similares.
Se ha informado de los derivados de PG que tienen un grupo tetrazol en lugar del grupo carboxi en C-1 de la prostaglandina (denominada en lo sucesivo PG) en los siguientes documentos de patente 1, 2 y documento de no patente 1.
Además, se ha informado de análogos de 7,7-difluoro PGI2 y procedimientos de fabricación de los mismos (documentos de patente 3 y 4). Además, se describen análogos de 7,7-difluoro PGI2 por ser útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades cardiovasculares.
[Documentos de la técnica anterior]
[Documentos de patente]
documento de patente 1: DE 245255 documento de patente 2: WO 3/13664 documento de patente 3: JP-A-7-33752 documento de patente 4: JP-A-24-256547 [Documentos no de patente]
documento no de patente 1: J. Med. Chem., 22: 134 (1979).
El documento EP 669 329 describe la producción de difluoroprostaciclinas de una fórmula específica, un procedimiento de producción respectivo y el uso médico de las mismas para suprimir la aglutinación de la sangre.
En C. G. Wermuth, The practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, grupos tetrazol se describen como un ejemplo para un análogo isóstero al grupo carboxilato.
El documento EP 299 533 se refiere a guanidinas sustituidas que contienen un resto de tetrazol para su uso como edulcorantes de alta potencia.
[Compendio de la invención]
Problemas a resolver por la invención
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un nuevo derivado de la prostaglandina b, que es diferente de los análogos de PGb conocidos, como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Medios de resolución de los problemas
En un intento por resolver los problemas anteriormente mencionados, los presentes inventores han sintetizado nuevos análogos de PG conferidos con propiedades particulares de átomo de flúor y se realizaron estudios para aclarar la propiedad y actividad fisiológica de los mismos. Como resultado, los inventores han encontrado que un nuevo derivado de 7,7-difluoro PGI2, en el que el grupo carboxi en C-1 del esqueleto de ácido prostanoico está sustituido por un grupo tetrazol y están unidos dos átomos de flúor, es excelente en la propiedad y acción farmacológica, y que es un excelente producto químico como medicamento, que produjo la completitud de la presente invención.
Por lo que respecta a los presentes inventores, no se han publicado análogos de PGb que tienen un grupo tetrazol en lugar del grupo carboxi en C-1 de PG, además, no se han publicado en absoluto ejemplos sintéticos, propiedad, actividad fisiológica y similares de análogos de PGI2 en los que C-1 de PG es un grupo tetrazol y dos átomos de flúor están presentes en C-7 de PG.
Por tanto, la presente invención proporciona un derivado de 7,7-difluoro PGI2 representado por la siguiente fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento que contiene el mismo como principio activo.
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal que tiene un número de carbonos de 1 a 3, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo.
Efecto de la invención
El nuevo derivado de 7,7-difluoro PGI2 proporcionado por la presente invención puede proporcionar un medicamento que mantiene la concentración en sangre durante un largo tiempo y presenta una acción farmacológica por administración parenteral o administración por vía oral, y que es para la profilaxis o tratamiento de inflamación del tubo digestivo o la aparición de diarrea o heces con sangre en enfermedad inflamatoria del intestino, o para la profilaxis o tratamiento de gastritis o úlcera en úlcera gástrica, úlcera del intestino delgado y similares.
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Reivindicaciones:
1. Un derivado de la prostaglandina b representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
N
N
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal que tiene un número de carbonos de 1 a 3, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo.
2. El derivado de la prostaglandina l2 según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El derivado de la prostaglandina l2 según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 es un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El derivado de la prostaglandina l2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El derivado de la prostaglandina l2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es un grupo metilo y R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El derivado de la prostaglandina l2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es un grupo m- metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El derivado de la prostaglandina l2 según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El derivado de la prostaglandina l2 según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un medicamento que comprende el derivado de la prostaglandina l2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
1. Un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad del tubo digestivo que comprende el derivado de la prostaglandina l2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
11. El medicamento según la reivindicación 1, en el que la enfermedad del tubo digestivo es una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo.
12. El medicamento según la reivindicación 11, en el que la enfermedad inflamatoria del tubo digestivo es una enfermedad inflamatoria del intestino.
13. El medicamento según la reivindicación 12, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
14. El medicamento según la reivindicación 12, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Behcet intestinal o úlcera simple.
15. El medicamento según la reivindicación 1, en el que la enfermedad del tubo digestivo es enfermedad ulcerosa del tubo digestivo.
16. El medicamento según la reivindicación 15, en el que la enfermedad ulcerosa del tubo digestivo es gastritis o úlcera gástrica.
17. El medicamento según la reivindicación 16, en el que la gastritis o úlcera gástrica es gastritis inducida por fármacos o úlcera gástrica.
18. El medicamento según la reivindicación 17, en el que la gastritis inducida por fármacos o úlcera gástrica se
induce por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
19. El medicamento según la reivindicación 16, en el que la gastritis o úlcera gástrica se induce por alcohol.
2. El medicamento según la reivindicación 15, en el que la enfermedad ulcerosa del tubo digestivo es úlcera del intestino delgado.
21. El medicamento según la reivindicación 2, en el que la úlcera del intestino delgado es una úlcera del intestino
delgado inducida por fármacos.
22. El medicamento según la reivindicación 21, en el que la úlcera del intestino delgado inducida por fármacos se induce por un fármaco antiinflamatorlo no esteroideo.
23. El medicamento según la reivindicación 2, en el que la úlcera del intestino delgado se induce por alcohol.
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