Vitamina K1 or Vitamina K3 para el uso en un método para tratar o prevenir una erupción cutáneasecundaria a una terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)en un sujeto que recibe dicha terapia,

comprendiendo el método aplicar la Vitamina K1 ola Vitamina K3 a la piel en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la erupción cutánea, en donde la VitaminaK1 o laVitamina K3 se formula en una formulación farmacéutica adecuada para la administración tópica

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A lo largo de esta solicitud se hace referencia a diversas publicaciones entre paréntesis. Las citas completas para estas referencias pueden encontrarse al final de la memoria descriptiva inmediatamente antes de las reivindicaciones. Las divulgaciones de estas publicaciones se incorporan por la presente mediante referencia en su totalidad en la presente solicitud para describir más a fondo la técnica de la que trata la presente solicitud.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína de transmembrana expresada en todas las superficies epiteliales. Representa un importante papel fisiológico en la reparación y la regeneración epitelial. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es un péptido secretado por las glándulas salivares y otras glándulas asociadas con superficies epiteliales que se une a un área específica en el dominio extracelular delEGFR. Al unirse genera una señal que se transmite dentro de la célula. El primer episodio intracelular como resultado de la unión a EGF es un cambio de conformación en el dominio intracelular de EGFR que permite que el 5'-trifosfato de adenosina (ATP) entre en el llamado dominio de tirosina quinasa (TK), un bolsilloque contiene un residuo de tirosina, y done un grupo fosfato al residuo de tirosina. El EGFR intracelular que soporta una tirosina fosforilada se vuelve capaz de asociarse con otras proteína intracelulares y origina una serie de reacciones bioquímicas que se propagan aguas abajo a través de una red muy compleja. Las ramas mejor conocidas de esta red son la ruta de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que da como resultado división de células tumorales durante la activación, y la ruta de AKT, que da como resultado una supervivencia celular potenciada durante la activación. Por lo tanto, los resultados de la activación de EGFR son una proliferación celular incrementada y una tolerancia celular potenciada a diferentes ataques.

Muchos tumores sobreexpresan EGFR en comparación con tejidos normales vecinos o la superficie epitelial a partir de la cual se originan o tienen una versión mutada de EGFR, intrínsecamente activada o con una susceptibilidad potenciada a la activación. Se cree que tal sobreexpresión es uno de los muchos mecanismos por los que las células tumorales alcanzan una ventaja de crecimiento, una característica clave del fenotipo maligno. Por consiguiente, se cree que bloquear la ruta de señalización de EGFR es una estrategia racional para el tratamiento de muchas enfermedades malignas humanas. Básicamente, existen dos modos de inhibir aguas arriba la ruta de señalización de EGFR: 1) prevenir la unión de EGF y otros ligandos peptídicos naturales al dominio de EGFR extracelular mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos, y 2) prevenir la entrada de ATP y otros donantes de fosfato en el bolsillo de TK del dominio de EGFR intracelular mediante el uso de pequeñas moléculas que estructuralmente se ajustan muy bien al bolsillo (los llamados inhibidores de TK de EGFR).

Después de años de esfuerzos de descubrimiento y evaluación clínica, se ha mostrado recientemente que los inhibidores de EGFR son agentes antitumorales contra una variedad de tumores sólidos incluyendo, pero no limitados a, carcinoma colorrectal, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de cabeza y cuello y gliomas malignos (Conen et ál., 2003; Lage et ál., 2003; Lorusso, 2003; Vanhoeferet ál., 2004). Efectos clínicos definidos como alivio de síntomas o prolongación de la supervivencia se han demostrado desde hace mucho tiempo con el anticuerpo anti-EGFR cetuximab (Erbitux®) y los inhibidores de tirosina quinasa (TK) de EGFR gefitinib (Iressa®) yerlotinib (Tarceva®). Se están desarrollando muchos agentes adicionales pertenecientes a esta clase. Hasta hoy, indicaciones aprobadas por la FDA incluyen carcinoma colorrectal quimiorrefractario y cáncer pulmonar no microcítico, carcinoma de cabeza y cuello y carcinoma pancreático. Están en marcha muchos estudios clínicos que usan estos agentes solos o en combinación, para pacientes refractarios o no tratados previamente con quimioterapia con una variedad de otras enfermedades malignas. Se anticipa que tantos como 200.000pacientes en los EE. UU. de A. pueden recibir estos agentes cada año en un futuro próximo.

Aunque estos agentes no provocan toxicidades potencialmente letales, el principal efecto secundario es una erupción cutánea que se produce en 60-70% de los pacientes, afecta principalmente a la cara y el tronco y provoca incomodidad y cambios cosméticos desfavorables en muchos casos. Los principales síntomas provocados por la erupción cutánea son picor, sequedad e infección secundaria. La presencia y la intensidad de la erupción están claramente relacionadas con la dosis y el tiempo mediano de presencia es 10 días después del inicio de la terapia. Aproximadamente 10% de los pacientes interrumpen la terapia debido a la toxicidad cutánea.

La mayoría de los estudios clínicos ha mostrado que la mayoría de los pacientes que desarrollan erupción cutánea como resultado de una terapia anti-EGFR tienden a vivir más. Se cree que la presencia de erupción cutánea requiere tanto inhibición eficaz de EGFR en la piel como un sistema inmunitario competente que sea capaz de responder al ataque tisular provocado por tal inhibición con una respuesta inflamatoria apropiada. Como existe una evidencia creciente de que la erupción cutánea es un indicador sustituto de eficacia antitumoral y beneficio clínico(Cohen et ál., 2003), incrementar la dosificación de agentesanti-EGFR para provocar una erupción cutánea puede convertirse en una práctica común. Si ese es el caso, el tratamiento de la erupción cutánea también se volverá de importancia creciente. No existen métodos racionales, científicamente probados y clínicamente eficaces disponibles para el tratamiento de esta forma de erupción cutánea. Antibióticos tópicos o sistémicos, agentes antiinflamatorios, retinoides, lubricantes tópicos y otros tipos de remedios se han probado de un modo empírico con resultados pobres o inconsistentes. Hasta el día de hoy no se ha establecido una terapia o prevención para esta nueva enfermedad cutánea, una afección que se espera que afecte a aproximadamente 150.000 individuos en los EE. UU. de A. cada año en un futuro muy próximo.

La vitamina K se ha usado para el tratamiento de trastornos de los vasos sanguíneos de la piel, tratamiento cosmético de la piel y tratamiento de la piel después de un tratamiento con láser (Patente de EE. UU. Nº 5.510.391;Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Nº US2003/0170187; Publicaciones Internacionales PCT Nº WO 97/39746, WO 02/13780, WO 03/101415, WO 2004/019923;Lou et ál., 1999; Shah et ál., 2002). Sin embargo, la administración tópica de vitamina K3 puede provocar dermatitis (Page et ál.,1942) y vesiculación de la piel (Ulbrich, 1961).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona Vitamina K1 o Vitamina K3 para el uso en un método para tratar o prevenir una erupción cutáneasecundaria a una terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en un sujeto que recibe dicha terapia, comprendiendo el método aplicar la Vitamina K1 o la Vitamina K3 a la piel en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la erupción cutánea, en donde la Vitamina K1 o laVitamina K3 se formula en una formulación farmacéutica adecuada para la administración tópica.

La presente invención también proporciona el uso de Vitamina K1 oVitamina K3 en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una erupción cutáneasecundaria a una terapia antireceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en donde la composición farmacéutica se formula para la administración tópica y comprende una cantidad de Vitamina K1 oVitamina K3 eficaz para tratar o prevenir dichaerupción cutánea.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1A-1C. Efectos de las Vitaminas K1, K2 y K3 (VK1, VK2, VK3) sobre la fosforilación de EGFR (A), AKT(B) y Stat-3 (C) en células de carcinoma vulvar A431 humano. Células A431 (1x106 células/pocillo) se cultivaron en placa en una placa de 6 pocillos y se incubaron en medio RPMI-1640 con suero al 10% durante la noche. Las células se expusieron a las concentraciones indicadas de VK1,VK2 y VK3 durante 2 horas. Después de la exposición, las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS)fría, y se sometieron a lisis con 50 µl de tampón de lisis. Cantidades iguales de... [Seguir leyendo]

1. Vitamina K1 or Vitamina K3 para el uso en un método para tratar o prevenir una erupción cutáneasecundaria a una terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)en un sujeto que recibe dicha terapia, comprendiendo el método aplicar la Vitamina K1 ola Vitamina K3 a la piel en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la erupción cutánea, en donde la VitaminaK1 o laVitamina K3 se formula en una formulación farmacéutica adecuada para la administración tópica.

2. Vitamina K1 oVitamina K3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en dondela terapia anti-EGFR es un tratamiento con un anticuerpo anti-EGFR.

3. Vitamina K1 oVitamina K3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en dondeel anticuerpo anti-EGFR es cetuximab.

4. Vitamina K1 oVitamina K3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en dondela terapia anti-EGFR es un tratamiento con un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR.

5. Vitamina K1 oVitamina K3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en dondeel inhibidor de tirosina quinasa de EGFR es gefitinib oerlotinib.

6. Vitamina K3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en dondelavitamina K3 se aplica a la piel en una concentración de al menos15 µg/ml.

7. Vitamina K3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en dondelavitamina K3 se aplica a la piel en una concentración de 50 µg/mla 200 µg/ml.

8. Vitamina K3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en dondelavitamina K3 se aplica a la piel en una concentración de 75 µg/mla 100 µg/ml.

9. Vitamina K1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en dondelavitamina K1 se aplica a la piel en una concentración de al menos450 µg/ml.

10. Vitamina K1 oVitamina K3 para eluso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en dondelaVitamina K1 o laVitamina K3 seformula como una formulación de liberación sostenida.

11. Vitamina K1 oVitamina K3 para eluso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en dondelaVitamina K1 o laVitamina K3 se aplica a la cara o al tronco.

12. Uso deVitamina K1 oVitamina K3 en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una erupción cutáneasecundaria a una terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en dondela composición farmacéutica se formula para la administración tópica y comprende una cantidad de Vitamina K1 oVitamina K3 eficaz para tratar o prevenir dicha erupción cutánea.

13. El uso deVitamina K3 de acuerdo con la reivindicación 12, en dondela composición se formula con al menos 15 µg/ml de vitamina K3.

14. El uso deVitamina K3 de acuerdo con la reivindicación 12, en dondela composición se formula conde 50 µg/ml a 200 µg/mlde vitamina K3.

15. El uso deVitamina K3 de acuerdo con la reivindicación 12, en dondela composición se formula conde 75 µg/ml a 100 µg/ml de vitamina K3.

16. El uso deVitamina K1 de acuerdo con la reivindicación 12, en dondela composición se formula con al menos 450 µg/ml de vitamina K1.

17. El uso deVitamina K1 oVitamina K3 de acuerdo con las reivindicaciones 12-16, en donde laVitamina K1 ola Vitamina K3 se formula como una formulación de liberación sostenida.