UTILIZACIÓN DE PRÓTESIS TRIDIMENSIONALES QUE CONTIENEN DERIVADOS DEL ÁCIDO HIALURÓNICO.

Utilización de, como mínimo, una matriz tridimensional que tiene estructura fibrosa y que consiste,

como mínimo, de un derivado de ácido hialurónico, seleccionado del grupo que consiste en: - esteres de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de las funciones carboxi están esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, - esteres reticulados de ácido hialurónico en el que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con las funciones alcohol de la misma o diferente cadena de polisacáridos u otras cadenas. - compuestos reticulados de ácido hialurónico de los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, generando reticulación por medio de cadenas separadoras, - los hemiésteres de ácido succínico o sales de metales pesados del hemiéster de ácido succínico con esteres parciales o totales de ácido hialurónico. - los esteres parciales o totales de los derivados de ácido hialurónico O-sulfatado o N-sulfatado, estando adherida opcionalmente dicha matriz tridimensional a una matriz bidimensional perforada que consiste en un derivado de ácido hialurónico seleccionado entre el grupo que consiste en: - esteres de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de las funciones carboxi están esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, - esteres reticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con las funciones alcohol de la misma cadena o de una cadena de polisacáridos distinta u otras cadenas. - compuestos reticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, generando reticulación por medio de cadenas separadoras, - los hemiésteres de ácido succínico o de sales de metales pesados del semiéster de ácido succínico con esteres parciales o totales de ácido hialurónico, y - los esteres parciales o totales de ácido hialurónico O-sulfatado o N-sulfatado, para la preparación de una prótesis tridimensional en forma de una parte del cuerpo seleccionada entre el grupo que consiste en pabellón auditivo, nariz, tabique nasal, faringe, laringe, tráquea, articulaciones, estructuras óseas, cavidad ocular, válvulas cardiacas, vasos sanguíneos, pezones, ombligos, órganos internos y sus partes y órganos sexuales secundarios

Objeto de la invención 5

La presente invención describe prótesis tridimensionales que contienen, como mínimo, un derivado de ácido hialurónico, a utilizar en si mismo o como soporte para cultivos celulares, en la reparación o reconstrucción de tejidos dañados en el cuerpo humano o en el cuerpo de animales

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Sector técnico al que pertenece la invención

Las prótesis diseñadas para ser implantadas se fabrican habitualmente de materiales sintéticos o de materiales naturales tratados.

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Los defectos de las paredes corporales, como por ejemplo las paredes abdominales, que no pueden repararse mediante tejidos autógenos debido a la extensión de la lesión, pueden tratarse, por ejemplo, con mallas sintéticas.

De hecho, los materiales utilizados habitualmente en las prótesis utilizadas para reforzar la pared abdominal lesionada son la gasa de tantalio, las mallas de acero inoxidable, los tejidos de polipropileno, el e-PTFE 20 microporoso, la poliglactina 910, el poliéster, el ácido poliglicólico, y el pericardio bovino reticulado.

Sin embargo, no ha sido posible hasta la fecha obtener una recuperación satisfactoria del tejido dañado o de los órganos deteriorados mediante la implantación de prótesis artificiales tales como las prótesis cardíacas u óseas fabricadas de polímeros sintéticos o metales. 25

De hecho, estos tipos de prótesis tienden a provocar reacciones inflamatorias en el huésped, raramente se integran con facilidad en el microambiente circundante, provocan la formación de fibrosis y están sometidas a desgaste mecánico, requiriendo por tanto controles periódicos.

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Una alternativa es transplantar tejidos u órganos autólogos, o más frecuentemente transplantes alogénicos o xenógenos. Esta solución presenta diversas desventajas, tales como las reacciones inmunológicas, las infecciones y la escasez de donantes.

Recientemente, ha ido implantándose una nueva práctica biomédica conocida como ingeniería de tejidos. Mediante 35 esta técnica, pueden obtenerse tejidos similares a los del organismo mediante la obtención de células mediante pequeñas biopsias, expandiéndolas en cultivo y cultivándolas en soportes biodegradables. Dichos tejidos, por ejemplo piel, cartílago y hueso, se crean in vitro y a continuación se implantan en el paciente (EP 0462426, WO 97/18842).

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Otros tejidos en los cuales se está progresando para mejorar las técnicas de reconstrucción son los de partes visibles o apéndices del cuerpo humano tales como orejas, nariz, pezones, labios y mamas.

Hasta la fecha ha sido particularmente dificultoso reconstruir el pabellón auditivo debido a las dificultades asociadas con la ubicación anatómica de la oreja, en la cual cualquier asimetría de tamaño, forma o posición son evidentes de 45 forma inmediata. Además, es difícil reproducir la forma compleja de un cartílago de perfil irregular recubierto de piel.

Se utilizan diferentes técnicas para reconstruir la oreja, de acuerdo con la gravedad de la lesión.

El documento US5736372 describe matrices artificiales basadas en fibras biodegradables, biocompatibles, que 50 sirven como armazón para cultivos de células. Las matrices pueden ser moldeadas o adaptadas a la forma deseada, de manera que en base individual se pueden formar orejas y narices. Además, las matrices se pueden utilizar también para la sustitución de estructuras de cartílago y reparar grandes defectos de huesos. Las matrices están realizadas a partir de polímeros sintéticos y también a partir de colágeno y glicosaminoglicanos reticulados siendo este último parte de la molécula del ácido hialurónico. El documento US5681353 se refiere a dispositivos protésicos 55 implantables, particularmente con un dispositivo de aumento del menisco que está compuesto por fibras bioreabsorbibles. Las fibras están realizadas a base de materiales polímeros naturales que pueden contener células y que están dispersadas con moléculas de glicosaminoglicanos derivadas del ácido hialurónico.

La prótesis es fabricada colocando las fibras en un molde que definen la forma del implante, liofilizando las fibras y 60 estableciendo contacto de las mismas con un agente reticulante.

El documento US5624463 da a conocer un cartílago articular reabsorbible protésico implantado en una articulación, que comprende polímero natural fibroso dispersado con polisacárido, tal como HA.

El documento US4772419 se refiere a artículos conformados basados en HA derivatizado, reticulado comprendiendo una malla de tela de nylon. Los artículos pueden ser utilizados como implantes reabsorbibles en operaciones abdominales, cirugía de nervios, operaciones de articulaciones y operaciones oftalmológicas.

En los casos en los que solamente una parte de la oreja ha sido cortada, se utilizan piezas de la misma oreja o de 5 tejidos circundantes para reconstruir la parte dañada o partes de cartílago intercostal se injertan en su lugar y se cubren con tiras de piel adyacente, de manera que el implante se puede vascularizar.

Cuando el pabellón auditivo ha sido amputado casi de forma completa, pueden utilizarse prótesis auriculares sintéticas. Éstas presentan, sin embargo, diversos inconvenientes, tales como la necesidad de un cuidado diario, la 10 lesión de la piel circundante tanto debido al contacto directo con la prótesis como a los potentes adhesivos necesarios para fijarla en posición. Sin embargo, algunas prótesis se implantan directamente en el hueso. Otro método de reconstrucción consiste en incrementar el volumen de tejido todavía disponible mediante expansores.

Finalmente, en ocasiones se utiliza una técnica quirúrgica muy compleja realizada en varias etapas en tiempos 15 diferentes, que da resultados aceptables solamente después de meses de tratamiento.

Brevemente, esta técnica consiste en tomar una parte de cartílago intercostal del paciente y darle una forma similar al oído externo. Habitualmente el cartílago se implanta en primer lugar a nivel subcutáneo en el antebrazo o la espalda para que se vascularice, y se extrae en diversas ocasiones para volver a darle forma. 20

Cuando el implante alcanza un nivel satisfactorio de madurez, se implanta en el lugar de la oreja y se cubre con una tira de piel adyacente.

Finalmente, el paciente tiene que ser sometido a intervenciones adicionales para mejorar la calidad estética del 25 implante.

Aparte del inconveniente que supone tener que realizar al paciente tantas intervenciones diferentes, esta técnica supone la utilización de cartílago intercostal que posee características diferentes al de la oreja, como por ejemplo su menor elasticidad. 30

Desafortunadamente, estas prótesis con frecuencia no se enraízan y degeneran hasta el punto de producirse una necrosis generalizada y el fracaso del transplante, o, más raramente, el cartílago puede transformarse en tejido óseo (calcificación).

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El material ideal para dichas prótesis es, por tanto, un material químicamente inerte, no carcinogénico, capaz de resistir la tensión mecánica y capaz de ser moldeado en la forma deseada, esterilizable, no tendente a la modificación física por los fluidos corporales, no debe inducir reacciones inflamatorias, inmunológicas, alérgicas o de hipersensibilidad y no debe promover las adhesiones viscerales (Jenkins S. D. y otros Surgery 94 (2); 392-398, 1983). 40

Resumen de la invención

El objetivo de la presente invención ha sido conseguido utilizando, como mínimo, una matriz tridimensional que tiene una estructura fibrosa y que consiste, como mínimo, en un derivado del ácido hialurónico seleccionado entre el 45 grupo que consiste en:

- esteres de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de las funciones carboxi están esterificadas con alcoholes... [Seguir leyendo]

1. Utilización de, como mínimo, una matriz tridimensional que tiene estructura fibrosa y que consiste, como mínimo, de un derivado de ácido hialurónico, seleccionado del grupo que consiste en:

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- esteres de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de las funciones carboxi están esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica,

- esteres reticulados de ácido hialurónico en el que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con las funciones alcohol de la misma o diferente cadena de polisacáridos u otras cadenas. 10

- compuestos reticulados de ácido hialurónico de los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, generando reticulación por medio de cadenas separadoras,

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- los hemiésteres de ácido succínico o sales de metales pesados del hemiéster de ácido succínico con esteres parciales o totales de ácido hialurónico.

- los esteres parciales o totales de los derivados de ácido hialurónico O-sulfatado o N-sulfatado, estando adherida opcionalmente dicha matriz tridimensional a una matriz bidimensional perforada que consiste en un derivado de 20 ácido hialurónico seleccionado entre el grupo que consiste en:

- esteres de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de las funciones carboxi están esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica,

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- esteres reticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con las funciones alcohol de la misma cadena o de una cadena de polisacáridos distinta u otras cadenas.

- compuestos reticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, generando 30 reticulación por medio de cadenas separadoras,

- los hemiésteres de ácido succínico o de sales de metales pesados del semiéster de ácido succínico con esteres parciales o totales de ácido hialurónico, y

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- los esteres parciales o totales de ácido hialurónico O-sulfatado o N-sulfatado,

para la preparación de una prótesis tridimensional en forma de una parte del cuerpo seleccionada entre el grupo que consiste en pabellón auditivo, nariz, tabique nasal, faringe, laringe, tráquea, articulaciones, estructuras óseas, cavidad ocular, válvulas cardiacas, vasos sanguíneos, pezones, ombligos, órganos internos y sus partes y órganos 40 sexuales secundarios.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha prótesis comprende además células escogidas del grupo que consiste en células autólogas o endógenas maduras o de mesenquima o sistemas complejos de tipos de células de mesenquima y diferentes tipos de células maduras. 45

3. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha matriz tridimensional que tiene estructura fibrosa es seleccionada entre el grupo que consiste en telas tejidas y no tejidas.

4. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha matriz bidimensional perforada es utilizada perforando una 50 membrana bidimensional que tiene estructura continua.

5. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho éster de ácido hialurónico es el bencil éster del ácido hialurónico.

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6. Utilización, según la reivindicación 1, en el que dicho derivado de ácido hialurónico es una sal amónica cuaternaria de ácido hialurónico o un derivado de ácido hialurónico seleccionado entre el grupo que consiste en ácido hialurónico N-sulfatado, ácido hialurónico O-sulfatado, los hemiésteres de ácido succínico con ácido hialurónico y opcionalmente parcialmente salificados con metales pesados.

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7. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha prótesis está asociada con sustancias farmacéuticamente o biológicamente activas.

8. Utilización, según la reivindicación 7, en la que las sustancias farmacéuticamente o biológicamente activas son seleccionadas entre el grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, antibióticos, factores de crecimiento, antimicóticos, antimicrobianos y antivíricos.

9. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha parte del cuerpo es el pabellón auditivo. 5

10. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha parte del cuerpo son los nudillos o articulación temporomandibular.

11. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicha prótesis es adecuada para su 10 utilización en cirugía y neurocirugía general, interna, otorrinolaringológica, plástica, estética, oncológica, ortopédica, cardiovascular, ginecológica y abdominal.