Uso de un inhibidor de PARP-1 en la fabricación de un medicamento para mejorar el efecto citotóxico de Ecteinascidina-743 (ET-743) sobre una población de células tumorales,

en el que dicho inhibidor de PARP- 1 está presente en una cantidad eficaz para aumentar el efecto citotóxico de ET-743 sobre dicha población de células tumorales, y en el que dicho medicamento se administra secuencial o simultáneamente con una composición que comprende ET-743

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Antecedentes de la invención

Ecteinascidina-743 (ET-743, trabectedina, Yondelis®) es un compuesto de origen marino natural derivado del tunicado del Caribe Ecteinascidia turbinata (ascidia). A finales de la década de 1960 se demostró que los extractos de este organismo tenían una potente actividad citotóxica, lo que condujo a la purificación y el aislamiento de compuestos individuales a inicios de la década de 1990. Uno de estos compuestos, ET-743, presenta una potente actividad antitumoral in vitro en una variedad de líneas de células tumorales derivadas de cánceres de pulmón, próstata, ovario, mama y piel. El NCI seleccionó ET-743 para su desarrollo clínico en 1993 y está en la actualidad en ensayos clínicos de combinación de fase III y fase I para tumores sólidos en los EE. UU. y Europa. Notablemente, ET-743 ha mostrado una extraordinaria actividad a dosis bajas en pacientes. Sin embargo, a pesar de los datos considerables que se han acumulado con respecto a las actividades de ET-743, el/los mecanismos de acción único(s) y aparentemente novedosos de este fármaco aún no se han elucidado por completo.

Estudios de modelización estructural han mostrado que ET-743 puede experimentar interacciones covalentes con el con el surco menor del ADN, y que esta unión tiene el efecto único de provocar la curvatura del ADN hacia el surco mayor. Estudios del mecanismo de acción para ET-743 se dan a conocer en K. Scotto y R. Johnson, “Transcription of the Multidrug Resistance Gene MDR1: A Therapeutic Target”, Molecular Interventions, vol. 1, número 2, páginas 117-25 (junio de 2001); D. Friedman, et al., “Ecteinascidin-743 Inhibits Activated but not Constitutive Transcription”, Cancer Research, vol. 62, páginas 3377-81 (15 de junio de 2002); S. Jin et al., “Ecteinascidin 743, a transcriptiontargeted chemotherapeutic that inhibits MDR1 activation”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 97, n.º 12, páginas 6775-79 (6 de junio de 2000); y K. Scotto, “ET-743: more than an innovative mechanism of action”, Anticancer Drugs, 13 Supl. 1, páginas S3-6 (mayo de 2002).

PARP-1 es una enzima nuclear abundante que está bien caracterizada como un sensor precoz del daño del ADN que ayuda en el reclutamiento de enzimas reparadoras en los sitios con lesiones. Se piensa que es uno de los primeros sensores del daño del ADN, y tras la unión al ADN dañado, la actividad catalítica de PARP-1 se vuelve completamente activa.

Sumario de la invención

La presente invención deriva del descubrimiento de que la pérdida de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP-1) en una población de células tumorales da como resultado un aumento de la sensibilidad celular a ecteinascidina-743 (ET-743).

Por tanto, una realización se refiere a un método para mejorar el efecto citotóxico de ecteinascidina-743 (ET-743) o un análogo de la misma sobre una población de células tumorales en un paciente dicho método administrando al paciente, secuencial o simultáneamente, una combinación terapéuticamente eficaz de una composición que incluye ET-743 y una cantidad de una composición que incluye un inhibidor de PARP-1 eficaz para aumentar el efecto citotóxico de ET-743 sobre la población de células tumorales.

Otra realización se refiere a una composición antitumoral que incluye una combinación terapéuticamente eficaz de ET-743 y una cantidad de un inhibidor de PARP-1 eficaz para aumentar el efecto citotóxico de ET-743 sobre la población de células tumorales.

Una realización adicional se refiere al uso de un inhibidor de PARP-1 en la fabricación de un medicamento antitumoral, caracterizado por una cantidad terapéuticamente eficaz de ET-743, caracterizado porque la cantidad del inhibidor de PARP-1 es eficaz para aumentar la citotoxicidad tumoral de ET-743.

Otra realización incluye además combinar la composición de ET-743 y la composición del inhibidor de PARP-1 en una única composición antes de la administración al paciente.

En otra realización, el inhibidor de PARP-1 se selecciona de nicotinamida; NU1025; 3-aminobenzamida; 4-amino1,8-naftalimida; 1,5-isoquinolindiol; 6(5H)-fenantridinona; 1,3,4,5,-tetrahidrobenzo(c)(1,6)-y (c)(1,7)-naftiridin-6-onas; 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas sustituidas con adenosina; AG14361; AG014699; 2-(4-clorofenil)-5quinoxalincarboxamida; 5-cloro-2-[3-(4-fenil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]-4(3H)-quinazolinona; derivado de isoindolinona INO-1001; 4-hidroxiquinazolina; 2-[3-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]propil]-4-3(4)-quinazolinona; 1,5dihidroxiisoquinolina (DHIQ); 3,4-dihidro-5[4-(1-piperidinil)(butoxi)-1(2H)-isoquinolona; CEP-6800; GB-15427; PJ34; DPQ; BS-201; AZD2281; BS401; CHP101; CHP102; INH2BP; BSI201; BSI401; TIQ-A; e imidazobenzodiazepinas.

En otra realización, la población de células tumorales incluye células cancerosas seleccionadas de cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de piel y sarcoma.

En otra realización, la composición de ET-743 incluye además un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición de inhibidor de PARP-1 incluye además un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la composición única incluye además un portador farmacéuticamente aceptable.

Aún en otra realización, la composición de inhibidor de PARP-1 se administra dos o más veces independientemente seleccionadas de antes, durante o tras la administración de dicha composición de ET-743.

En una realización, la cantidad de la composición de ET-743 es una cantidad terapéuticamente eficaz independiente de la cantidad de dicha composición de inhibidor de PARP-1 administrada. En otra realización, la cantidad de la composición de ET-743 no es terapéuticamente eficaz cuando se administra sin dicha composición de inhibidor de PARP-1.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para determinar la sensibilidad de una población de células tumorales o normales en un paciente a ET-743 utilizando polimorfismos y/o mutaciones en PARP, que dan como resultado una pérdida de actividad de PARP, en el paciente para predecir la sensibilidad de la población celular a ET-743.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1a es una representación gráfica del porcentaje de viabilidad celular frente a la concentración de ET-743;

la figura 1b es una representación gráfica del porcentaje de viabilidad celular frente a la concentración de Zalypsis®;

la figura 2a es un estudio de la viabilidad celular en presencia de ET-743 y nicotinamida; y

la figura 2b es un estudio de la viabilidad celular en presencia de ET-743 y NU1025.

Descripción detallada de la invención

La caracterización in vitro sugiere que ET-743 alquila los residuos de guanina del surco menor. A pesar de este atributo bastante común de fármacos de unión a ADN, un análisis de ET-743 en más de 60 líneas celulares NCI mediante algoritmos COMPARE mostraron que ET-743 tienen un perfil de citotoxicidad único que demuestra poca correlación con otros agentes alquilantes de ADN. En conjunto, estos datos soportan fuertemente un mecanismo de acción novedoso para ET-743 con respecto al ADN.

ET-743 puede inhibir la activación transcripcional de una variedad de promotores, sin inhibir su expresión constitutiva. Por ejemplo, la activación de los promotores de MDR1 y p21 por una variedad de inductores, incluyendo el inhibidor de histona desacetilasa, tricostatina A (TSA), se bloquea por el tratamiento con ET-743, mientras que permanecen sin afectarse los niveles basales de transcripción de estos promotores.

PARP-1 cataliza la producción de polímeros de ADP-ribosa (PAR), usando NAD celular como sustrato, y añade estos polímeros altamente cargados de forma negativa a proteínas aceptoras en residuos de ácido glutámico. La adición de los polímeros de PAR a aceptores proteicos nucleares provoca que se disocien del ADN mediante repulsión electroestática. Tal disociación alivia un fuerte impedimento estérico que permite que complejos de reparación accedan al ADN dañado.

Aunque se conoce bien PARP-1 por su papel en la respuesta al daño de ADN; estudios de PARP-1 recientemente han dejado justo al descubierto su papel en la regulación génica y otros procesos genéticos en estados no patológicos. Recientemente se mostró que la actividad... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de PARP-1 en la fabricación de un medicamento para mejorar el efecto citotóxico de Ecteinascidina-743 (ET-743) sobre una población de células tumorales, en el que dicho inhibidor de PARP1 está presente en una cantidad eficaz para aumentar el efecto citotóxico de ET-743 sobre dicha población de células tumorales, y en el que dicho medicamento se administra secuencial o simultáneamente con una composición que comprende ET-743.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento que comprende un inhibidor de PARP-1 y la composición que comprende ET-743 se combinan en una única composición.

3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el inhibidor de PARP-1 se selecciona del grupo que consiste en nicotinamida; NU1025; 3-aminobenzamida; 4-amino-1,8-naftalimida; 1,5-isoquinolindiol; 6(5H)fenantridinona; 1,3,4,5,-tetrahidrobenzo(c)(1,6)-y (c)(1,7)-naftiridin-6-onas; 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas sustituidas con adenosina; AG14361; AG014699; 2-(4-clorofenil)-5-quinoxalincarboxamida; 5-cloro-2-[3-(4fenil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]-4(3H)-quinazolinona; derivado de isoindolinona INO-1001; 4hidroxiquinazolina; 2-[3-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]propil]-4-3(4)-quinazolinona; 1,5-dihidroxiisoquinolina (DHIQ); 3,4-dihidro-5[4-(1-piperidinil)(butoxi)-1(2H)-isoquinolona; CEP-6800; GB-15427; PJ34; DPQ; BS201; BS401; CHP101; CHP102; INH2BP; BSI201; BSI401; TIQ-A; e imidazobenzodiazepinas.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha población de células tumorales comprende células cancerosas seleccionadas del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de piel y sarcoma.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición que comprende ET-743 comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Uso según la reivindicación 2, en el que la composición única comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra dos o más veces seleccionadas independientemente de antes, durante o tras la administración de la composición que comprende ET-743.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad de la composición que comprende ET-743 es una cantidad terapéuticamente eficaz independiente de la cantidad del inhibidor de PARP-1 administrada.

10. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad de la composición que comprende ET-743 no es terapéuticamente eficaz cuando se administra sin el inhibidor de PARP-1.

11. Composición antitumoral que comprende una combinación terapéuticamente eficaz de ET-743 y una cantidad de un inhibidor de PARP-1 eficaz para aumentar el efecto citotóxico de ET-743 sobre una población de células tumorales.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que la cantidad del ET-743 es una cantidad terapéuticamente eficaz independiente de la cantidad del inhibidor de PARP-1 administrada.

13. Composición según la reivindicación 11, en el que la cantidad del ET-743 no es terapéuticamente eficaz cuando se administra sin el inhibidor de PARP-1.

14. Uso de un inhibidor de PARP-1 en la fabricación de un medicamento antitumoral, caracterizado por una cantidad terapéuticamente eficaz de ET-743, caracterizado porque la cantidad de dicho inhibidor de PARP1 es eficaz para aumentar la citotoxicidad tumoral de dicha ET-743.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que dicha cantidad de dicha ET-743 es una cantidad terapéuticamente eficaz independiente de la cantidad de dicha composición de inhibidor de PARP-1 administrada.

16. Uso según la reivindicación 14, en el que dicha cantidad de dicha ET-743 no es terapéuticamente eficaz cuando se administra sin dicha composición de inhibidor de PARP-1.