PROCEDIMIENTOS PARA REDUCIR O PREVENIR EL DOLOR USANDO DERIVADOS DE ESPICAMICINA.

Procedimientos para reducir o prevenir el dolor usando derivados de espicamicina Antecedentes de la Invención La espicamicina (SPM) es un antibiótico antitumoral producido por la bacteria Streptomyces alanosinicus 879-MT3 (Hayakawa y col., Agric. Biol. Chem. 49:2685-2691, 1985). La espicamicina y sus derivados también se usan para alivio del dolor (Patente de Estados Unidos Nº 5.905.069). La SPM de origen natural tiene la siguiente estructura general, variando solamente en el resto de ácido graso: Fórmula I: Espicamicina Se describen variantes sintéticas de espicamicina y su uso como un agente antitumoral en Otake y col., Patentes de Estados Unidos Nº 5.461.036 y 5.631.238. Sumario de la Invención ES 2 365 473 T3 La invención se basa en el descubrimiento inesperado de que la retirada sustancial del resto de ácido graso en una subclase de derivados de espicamicina da como resultado fármacos especialmente útiles para el tratamiento del dolor. Esta subclase de derivados de espicamicina muestra aumento de solubilidad en agua relativa a derivados que contienen ácidos grasos y por lo tanto son más susceptibles de formulaciones adecuadas para administración humana (por ejemplo, formulaciones que contienen un tampón fisiológico acuoso). Además, la toxicidad potencial de las formulaciones farmacéuticas que contienen esta subclase de derivados de espicamicina puede reducirse debido a que no se requieren vehículos lipófilos tóxicos para solubilizar los principios activos. Por lo tanto, la invención presenta un compuesto de Fórmula II eficaz para proporcionar alivio del dolor significativo en el sujeto para su uso al proporcionar alivio de dolor en un sujeto (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano, perro, gato o caballo) que necesite alivio del dolor. Fórmula II R1 y R2 son diferentes entre sí y representan -H o -OH y R representa (1) un alquilo sustituido o no sustituido que tiene uno o dos átomos de carbono (es decir, no más de dos átomos de carbono) o (2) -H. Por ejemplo, R puede contener un grupo amino (por ejemplo, un grupo amino primario), un grupo carbonilo o ambos. Cuando R es - COCH2NH2, R1 es -H y R2 es -OH, el compuesto se conoce como 4-N-glicil espicamicina amino nucleósido (SAN- Gly). Cuando R es -H, el compuesto se conoce como SAN. Véase, por ejemplo, Kamishohara y col., Oncology Res. 6:383-390; 1994. También puede usarse una sal del compuesto de Fórmula II en la invención. Los compuestos (y sales de los mismos) de Fórmula II útiles para proporcionar alivio del dolor también son en los que R1 y R2 son independientemente H o OH, en los que R1 y R2 no son simultáneamente el mismo y R representa (1) un alquilo sustituido o no sustituido que tiene uno o dos átomos de carbono o (2) -H. El término alquilo indica una cadena de hidrocarburo ramificada o sencilla que contiene átomos de carbono o restos de hidrocarburo cíclico. Estos grupos alquilo también pueden contener uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Por alquilo sustituido se entiende un alquilo en el que un átomo del alquilo se sustituye con, por ejemplo, un átomo de carbono, nitrógeno, azufre, oxigeno o halógeno o como alternativa un átomo de nitrógeno, azufre, oxígeno o halógeno. 2 ES 2 365 473 T3 Los ejemplos de sustituyentes que pueden unirse a cualquier átomo del grupo alquilo en un alquilo sustituido incluyen grupos heterocíclicos; grupos heteroarilo, grupos amino, grupos amido, grupos alcoxi, grupos aciloxi, grupos tioalcoxi, grupos acil tioalcoxi, grupos halógenos, grupos sulfonato, grupos sulfonamida, grupos éster, ácidos carboxílicos, oxígeno (por ejemplo, un grupo carbonilo) y azufre (por ejemplo un grupo tiocarbonilo). Los sustituyentes también incluyen cualquier grupo funcional químico que transmita solubilidad en agua mejorada a la molécula (por ejemplo, ácido carboxílico, éster carboxílico, carboxamido, morfolino, piperazinilo, imidazolilo, tiomorfolino o grupos tetrazolilo; tanto sustituidos como no sustituidos). Los términos halo y halógeno se refieren a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. Las expresiones anillo y sistema de anillos se refiere a un anillo que comprende el número de átomos indicado, siendo dichos átomos carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo en sí mismo, así como cualquier sustituyente en el mismo, puede unirse a cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. El término arilo se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico de 6 carbonos o bicíclico de 10 carbonos en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden sustituirse por un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenil, naftil y similares. El término heteroarilo se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico de 5- 8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biclíco o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden sustituirse por un sustituyente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo y similares. El término heterociclilo se refiere a un sistema de anillos no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8- 12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biclíco o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden sustituirse por un sustituyente. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piperizinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares. Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invención son solamente las que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término estable, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto o aplicaciones antisépticas, de impregnación de apósitos, esterilizantes o desinfectantes). Un sujeto que necesita alivio del dolor no experimenta necesariamente dolor actualmente y alivio del dolor incluye menos de 100 % de reducción del dolor. Por ejemplo, la invención puede usarse para tratar a un mamífero incluyendo un paciente humano, un perro, un gato o un caballo, para dolor neuropático atribuible a cualquier causa, por ejemplo, neuralgia postherpética, dolor de muñón de amputación o fantasma, neuropatía diabética, neuropatía de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, dolor de espalda y dolor visceral (por ejemplo, pancreatitis crónica). Por dolor neuropático se entiende dolor que surge de lesión o perturbación del sistema nervioso periférico. El compuesto puede administrase por vía local o vía sistémica, por ejemplo, mediante un implante (para liberación lenta, por ejemplo) o por inyección de embolada intravenosa o infusión. Un implante es cualquier dispositivo que reside en un tejido más profundo que la piel, en el que el dispositivo produce una liberación regulada o continua de un compuesto. Tales dispositivos se conocen bien en la técnica del suministro farmacéutico (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 6.013.853). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula II puede prepararse con vehículos que protegerán el compuesto frente a eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como etilen vinil acetato, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los procedimientos para la preparación de tales formulaciones resultarán evidentes para los expertos en la materia. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También pueden usarse suspensiones liposomales como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.522.811. La cantidad de compuesto administrado a la vez puede ser de aproximadamente 1 ng a 4 mg/m 2 de área de superficie corporal (por ejemplo, 80 ng a 1mg/m 2 de área de superficie corporal) y el compuesto puede formularse en una solución acuosa que contiene opcionalmente vehículos farmacéuticamente aceptables. Otras... [Seguir leyendo]

Fórmula II 5 en la que R1 y R2 son diferentes entre sí y representan -H o -OH y R representa (1) un alquilo sustituido o no sustituido que tiene uno o dos átomos de carbono o (2) H, para su uso para proporcionar alivio del dolor en un sujeto que necesite alivio del dolor. 2. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un alquilo sustituido. 10 3. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R tiene dos átomos de carbono. 4. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R comprende un enlace peptídico. 5. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R comprende un 15 grupo amino. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el grupo amino es un grupo amino primario. 7. Un compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo, ES 2 365 473 T3 Fórmula II 20 en la que R1 y R2 son diferentes entre sí y representan -H o -OH y R es -COCH2NH2 para su uso para proporcionar alivio del dolor en un sujeto que necesite alivio del dolor. 8. El compuesto de la reivindicación 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R1 es -H y R2 es - OH. 9. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es -H y R2 es - 25 OH. 10. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el dolor es dolor neuropático. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el dolor es neuralgia postherpética, dolor de muñón de amputación o fantasma, neuropatía diabética, neuropatía de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, dolor de 30 espalda, dolor visceral o neuropatía pancreática crónica. 12. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el dolor es resistente a opioides. 8 ES 2 365 473 T3 13. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el sujeto es un mamífero. 14. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el sujeto es un ser humano. 15. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el compuesto es para administrarse por vía sistémica. 16. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el compuesto es para administrarse en un sitio de dolor en el sujeto. 17. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el compuesto es para administrarse mediante un implante. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el implante proporciona liberación lenta del compuesto. 19. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el compuesto es para administrarse por vía intravenosa. 20. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que la cantidad administrada es de aproximadamente 1 ng a 4 mg/m 2 de área de superficie corporal. 21. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que la cantidad administrada es de aproximadamente 80 ng a 1 mg/m 2 de área de superficie corporal. 22. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que la cantidad administrada es de aproximadamente 10 a 100 mg/kg de peso corporal. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que la cantidad administrada es de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. 24. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el compuesto es para administrarse en una solución acuosa. 25. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el dolor neuropático se alivia selectivamente frente a dolor nociceptivo. 26. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7, en el que el compuesto de Fórmula II es para administrarse en una formulación de combinación que comprende el compuesto de Fórmula II y un segundo analgésico o fármaco. 27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que el segundo analgésico o fármaco es un agente antiinflamatorio. 9 ES 2 365 473 T3 ES 2 365 473 T3 11