OXAZOLIDINONAS PARA UNA UTILIZACIÓN FARMACEÚTICA EN LA PATOLOGÍAS CUTÁNEAS, LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES, LA FOTO-INMUNOSUPRESIÓN Y EL RECHAZO DE INJERTO.

Utilización de una oxazolidinona de fórmula general (I): **(Ver fórmula)**en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30,

lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH); R2 y R'2 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH); R3 y R'3 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH), para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención: -de las reacciones o patologías alérgicas y/o inflamatorias de la piel y/o de las mucosas, - del eczema atópico y/o de contacto, -de las dermatosis inflamatorias tales como la soriasis, - de las dermitis irritativas, - de las enfermedades autoinmunes, 30 -de la foto-inmunosupresión, o - del rechazo de injerto

La presente invención se refiere al tratamiento farmacéutico, en particular dermatológico, de la piel y/o de las mucosas. Más particularmente, la presente invención se refiere a la utilización de por lo menos una oxazolidinona, para la obtención de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de las patologías cutáneas de origen alérgico y/o inflamatorio.

Las oxazolidinonas según la presente invención permiten inhibir la migración de las células implicadas en la respuesta inmunitaria y/o inflamatoria y/o irritativa tales como los monocitos, los linfocitos, los dendrocitos dérmicos, las células dendríticas y más particularmente las células de Langerhans a consecuencia de un estímulo exterior o "señal de peligro" de origen químico, físico, biológico y más particularmente inmunitario, o a consecuencia del envejecimiento intrínseco (cronológico), hormonal o extrínseco (Sol, contaminación), cuya intensidad sería suficientemente importante para inducir una perturbación de la homeostasis cutánea.

Una de las principales funciones de la piel es la proyección del organismo contra unas agresiones del medio exterior. Esta proyección está asegurada en gran parte gracias a la cooperación de células presentes en la piel que son capaces, en presencia de un agente nocivo, de generar una respuesta inflamatoria y/o inmunitaria dirigida contra el agente nocivo. Se trata de las células dendríticas, en particular de las células de Langerhans (CL) de la epidermis, de los dendrocitos dérmicos, de los monocitos, de los linfocitos, de los queratinocitos, de los mastocitos, y de las células endoteliales vasculares.

Las CL son unas células dendríticas procedentes de la médula espinal y que residen en los tejidos no linfoides tales como la piel y las mucosas (boca, pulmón, vejiga, recto, vagina). En la piel, las CL se intercalan entre los queratinocitos epidérmicos en posición suprabasal. En el plano ultraestructural, se caracterizan por la presencia de un organito específico de origen membranario, el gránulo de Birbeck. En el plano inmunohistoquímico, las CL expresan en particular la molécula CD1a y las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II.

Las CL desempeñan un papel determinante en la inmunidad, como células presentadoras del antígeno. En efecto, unos experimentos realizados en el ratón demuestran que las CL capturan los antígenos presentes a nivel de la epidermis y migran hacia los tejidos linfoides que drenan la piel, en los que presentan el antígeno a las células

T. La iniciación de la respuesta inmune cutánea depende de la capacidad de las CL para dejar la epidermis para migrar hasta los ganglios proximales. Diferentes factores pueden influir en esta migración: la expresión de moléculas de adherencia, las proteínas de la matriz extracelular, unos haptenos, unas citoquinas, etc. Sin embargo, los mecanismos implicados en la migración de las CL no están todavía totalmente dilucidados. En particular, antes de alcanzar los ganglios linfáticos, las CL deben no sólo atravesar la unión dermo-epidérmica (JDE) sino también hacerse paso a través de la matriz extracelular (MEC) dérmica. La JDE está compuesta principalmente por laminina 5, por colágeno de tipo IV y VII, por nidógeno y por perlecan. La MEC que rodea los fibroblastos de la dermis contiene esencialmente unos colágenos de tipo I y III.

La maduración, así como la iniciación y la regulación de la migración de las CL están bajo la dependencia de citoquinas pro-inflamatorias tales como la IL-1β (interleucina-1-beta) y el TNF-α (Tumor Necrosis-alpha). Resulta de ello que cualquier agresión cutánea, más particularmente cualquier reacción inflamatoria y/o irritativa, capaz de inducir en cantidad suficiente una u otra de estas citoquinas o las dos, es capaz de estimular la migración de las CL, y por lo tanto facilitar la reacción alérgica si estas CL están asociadas a un antígeno.

Unas patologías de tipo dermatológico pueden ser observadas como la resultante de la migración de las CL a consecuencia de la captura de un antígeno de superficie. En el eczema atópico, las CL son capaces de fijar unos IgE en superficie e inducir una respuesta inmunitaria patológica. En el eczema de contacto, las CL desempeñan un papel principal puesto que captan y tratan el antígeno antes de presentarlo a los linfocitos T. Éste lo guardará en memoria y la reacción inmunitaria se iniciará al segundo contacto. El documento EP 0 835 650 describe unas composiciones dermatológicas a base de oxazolidinonas para disminuir o impedir la aparición del carácter irritante o sensibilizante de por lo menos un agente activo antes de un efecto secundario irritante o sensibilizante.

Teniendo en cuenta lo anterior, es altamente deseable poder modificar la capacidad migratoria de los dendrocitos dérmicos, de los monocitos, de los linfocitos, de las células de Langerhans (CL), para intentar aumentar el nivel de tolerancia o limitar la reactividad de la piel alérgica y/o inflamatoria y/o irritada y/o mayor. Es el problema que se propone resolver la presente invención. Los inventores han demostrado en efecto de manera completamente sorprendente e inesperada que unos compuestos tales como las oxazolidinonas permiten inhibir de manera espectacular la migración de las células, tales como las células de Langerhans, en particular la migración inducida por la presencia de un agente alérgeno.

La presente invención tiene así por objeto la utilización de una oxazolidinona de 30 fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

35 R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH);

40 R2 y R'2 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH);

R3 y R'3 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo

alquilo en C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende

eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o

5 varios sustituyente(s) hidroxi (OH);

para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de las condiciones citadas en las reivindicaciones.

10 Según un modo de realización de la invención, R1 representa un átomo de hidrógeno.

Según otro modo de realización de la invención, R2 representa un grupo alquilo lineal saturado en C8-C22, ventajosamente en C9-C18, de manera aún más ventajosa en C915 C12, de manera todavía más ventajosa en C10-C11, y R'2 representa un átomo de

hidrógeno.

Según otro modo de realización de la invención, R3 y R'3 representan un átomo de hidrógeno. 20

En un modo de realización particular de la presente invención, R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo alquilo lineal saturado en C8-C22, ventajosamente en C9-C18, de manera aún más ventajosa en C9-C12, de manera todavía más ventajosa en C10-C11, y R'2, R3 y R'3 representan un átomo de hidrógeno.

25 Ventajosamente según la presente invención, la oxazolidinona se selecciona de entre el grupo constituido por la 4-dodecil-oxazolidin-2-ona, la 3,4-didodecil-oxazolidin-2ºna y la 4,5-didodecil-oxazolidin-2-ona.

30 La 4-dodecil-oxazolidin-2-ona se puede representar mediante la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

La 3,4-didodecil-oxazolidin-2-ona se puede representar mediante la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

La 4,5-didodecil-oxazolidin-2-ona se puede representar mediante la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

Según un modo de realización, la composición comprende además por lo menos un inhibidor de la migración de las células, tales como las células de Langerhans, seleccionado de entre el grupo de los inhibidores de metaloproteasas matriciales (MMP).

Mediante la expresión "compuestos inhibidores de las metaloproteasas matriciales (MMP)" se entiende cualquier compuesto conocido por el experto en la...

1. Utilización de una oxazolidinona de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30, lineal

o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH); R2 y R'2 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH); R3 y R'3 representan, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C30, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende eventualmente una o varias instauración(es) etilénica(s) y/o acetilénica(s), así como uno o varios sustituyente(s) hidroxi (OH), para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención:

20 -de las reacciones o patologías alérgicas y/o inflamatorias de la piel y/o de las mucosas,

- del eczema atópico y/o de contacto,

25 -de las dermatosis inflamatorias tales como la soriasis,

- de las dermitis irritativas,

- de las enfermedades autoinmunes, 30 -de la foto-inmunosupresión, o

- del rechazo de injerto.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque R1 representa un átomo de hidrógeno.

40 3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R2 representa un grupo alquilo lineal saturado en C8-C22, ventajosamente en C9-C18, de manera todavía más ventajosa en C9-C12, de manera aún más ventajosa en C10-C11, y R'2 representa un átomo de hidrógeno.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R3 y R'3 representan un átomo de hidrógeno.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicha oxazolidinona se selecciona de entre el grupo constituido por la 4-dodeciloxazolidin-2-ona, la 3,4-didodecil-oxazolidin-2-ona y la 4,5-didodecil-oxazolidin-2-ona.

10 --