Una composición farmacéutica que comprende oxintomodulina y uno o más agentes adicionales,

cada uno de los cuales tiene una influencia en el peso y/o el consumo de alimentos.

Introducción

La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para su uso en la pérdida de peso en animales mamíferos.

Antecedentes de la invención

Una de las enfermedades con la mayor incidencia pero que carece de tratamiento eficaz es la obesidad. Es una afección debilitante que reduce la calidad de vida y aumenta sustancialmente el riesgo de otras enfermedades.

En Estados Unidos se considera en la actualidad que el 25 % de la población adulta es clínicamente obesa. Se ha estimado que 45.000 millones de dólares de los costes de cuidados sanitarios de Estados Unidos u 8 % por año del gasto de cuidados sanitarios total, es un resultado directo de la obesidad. En Europa el problema está creciendo. Se ha predicho que sin nuevos enfoques más del 20 % de la población del Reino Unido será clínicamente obesa en 2005. El hecho de que la obesidad sea una enfermedad metabólica está reconociéndose de forma creciente por la profesión médica y las autoridades sanitarias. Existe, sin embargo, una escasez de fármacos eficaces y seguros que puedan usarse junto con dieta y ejercicio para el control a largo plazo de la obesidad.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar tales fármacos y también proporcionar medios para identificar y desarrollar adicionalmente tales fármacos.

El preproglucagón es un polipéptido de 160 aminoácidos que se escinde de una manera específica de tejido por prohormona convertasa 1 y 2 dando lugar a varios productos con una diversidad de funciones tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en tejidos periféricos. En el intestino y en el SNC, los principales productos posttraduccionales de escisión de preproglucagón son el péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1), péptido de tipo glucagón 2 (GLP-2), glicentina y oxintomudulina (OXM), como se muestra en la Figura A. Aunque se ha mostrado que GLP-1 y GLP-2 inhiben el consumo de alimentos, no se ha demostrado tal papel en seres humanos para el péptido definido OXM. La importancia de OXM como un péptido biológicamente activo en seres humanos no se ha demostrado.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en las observaciones sorprendentes de los inventores de que el péptido OXM puede inhibir el consumo de alimentos, reducir el peso y aumentar el gasto de energía en seres humanos y también que la infusión de OXM suprime grelina en plasma en ayunas.

La presente invención proporciona una composición para su uso en un procedimiento para la prevención o el tratamiento del exceso de peso en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar una composición que comprende OXM a un mamífero. El mamífero probablemente necesite prevención o tratamiento de exceso de peso. La pérdida de peso puede ser cosmética. La composición que comprende OXM se administrará en una concentración eficaz.

La presente invención también proporciona una composición para su uso en los siguientes procedimientos de tratamiento de un sujeto: un procedimiento para reducir el consumo de calorías en un sujeto, un procedimiento para reducir el apetito en un sujeto, un procedimiento para reducir el consumo de alimentos en un sujeto, un procedimiento para control de peso o tratamiento en un sujeto, un procedimiento para reducción o prevención de obesidad y un procedimiento para aumentar el gasto de energía; en particular uno cualquiera o más de los siguientes: prevenir y reducir el aumento de peso; inducir y promover la pérdida de peso; y reducir la obesidad según se mide por el índice de masa corporal. Los procedimientos incluyen control de uno cualquiera o más de apetito, saciedad, hambre y gasto de energía, en particular uno cualquiera o más de los siguientes: reducir, suprimir e inhibir el apetito; inducir, aumentar, potenciar y promover la saciedad y las sensaciones de saciedad; y reducir, inhibir y suprimir el hambre y las sensaciones de hambre; y aumentar el gasto de energía. Los procedimientos incluyen adicionalmente mantener uno cualquiera o más de un peso corporal deseado, un índice de masa corporal deseado, una apariencia deseada y buena salud. En todos los procedimientos anteriores OXM se administra a un sujeto, generalmente por una vía periférica de administración.

La presente invención también proporciona una composición para su uso en un procedimiento para mejorar el perfil lipídico en un sujeto. El procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de OXM. Una mejora en el perfil lipídico incluye, pero sin limitación, al menos un procedimiento para reducir los niveles de colesterol, reducir los niveles de triglicéridos y aumentar los niveles de colesterol HDL. La OXM puede administrarse periféricamente, tal como en una dosis sencilla o dividida.

En otra realización, se desvela en el presente documento una composición para su uso en un procedimiento para aliviar una afección o trastorno que puede aliviarse reduciendo la disponibilidad de nutrientes y/o aumentando el gasto de energía. El procedimiento incluye administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de OXM.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende OXM y un vehículo farmacéuticamente adecuado, en una forma adecuada para administración oral, rectal, parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, mucosa, por ejemplo bucal, sublingual, nasal, subcutánea o transdérmica, incluyendo administración por inhalación. Si está en forma farmacéutica unitaria, la dosis por unidad puede ser, por ejemplo, como se describe posteriormente o según se calcula basándose en las dosis por kilogramo dadas posteriormente.

La presente invención también incluye OXM o un agonista del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para administración por una vía periférica al cerebro para cualquiera de los procedimientos de tratamiento descritos anteriormente. Los ejemplos de vías periféricas incluyen administración oral, rectal, parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, mucosa, por ejemplo bucal, sublingual, nasal, subcutánea o transdérmica, incluyendo administración por inhalación. Se proporcionan posteriormente cantidades de dosis preferidas de OXM para los medicamentos.

La presente invención proporciona un procedimiento para pérdida de peso cosmética en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar una composición que comprende OXM a un mamífero. En esta circunstancia, la pérdida de peso es puramente para los fines de apariencia cosmética.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso, en combinación, de OXM y otro agente que tiene una influencia de cualquier modo sobre el peso y/o el consumo de alimentos, por ejemplo, un agente que tiene uno cualquiera o más de los siguientes efectos: reduce el consumo de alimentos y/o reduce el hambre, reduce el peso, reduce o previene la obesidad, aumenta el gasto de energía o reduce la disponibilidad de nutrientes en un mamífero, especialmente un ser humano. El otro agente, es por ejemplo, GLP-1 o un agonista del mismo receptor o PYY o un agonista del mismo u otra sustancia que es o deriva de una sustancia que influye en el alimento de forma natural, por ejemplo, amilina, leptina, exendina-4, o agonistas de las mismas. Si se desea, puede usarse más de un agente adicional en combinación con OXM, por ejemplo, puede usarse GLP-1 o un agonista del mismo y PYY o un agonista del mismo. (Se entenderá que una referencia a una sustancia “o un agonista de la misma” incluye mezclas de las sustancias y uno o más agonistas de las mismas y también mezclas de dos o más agonistas).

En los procedimientos de la invención, OXM debe administrarse en una cantidad eficaz para conseguir el resultado deseado, así como cualquier otro agente usado en combinación con OXM. En cada caso, el sujeto, generalmente un ser humano, puede tener sobrepeso y/o puede ser diabético.

Breve descripción de las figuras

La Figura A es una representación gráfica de preproglucagón y sus partes componentes.

La Figura 1 es una comparación de los efectos de productos relacionados y derivados de proglucagón iPVN e ICV en el consumo de alimentos en ratas en ayunas. La Figura 1A ilustra el consumo de alimento acumulativo (g) hasta 8 horas después de inyección ICV de GLP-1, OXM, glucagón o glicentina (todos 3 nmoles) en animales en ayunas. *, P<0,05 frente a control de solución salina. La Figura 1B ilustra el consumo de alimentos acumulativo (g) hasta 24 horas después de una inyección... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende oxintomodulina y uno o más agentes adicionales, cada uno de los cuales tiene una influencia en el peso y/o el consumo de alimentos.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en una forma adecuada para administración mediante una vía periférica al cerebro.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 en una forma adecuada para administración por una vía oral, mucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, nasal, rectal), subcutánea, transdérmica, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente o agentes adicionales tienen uno cualquiera o más de los siguientes efectos: reducen el consumo de alimentos y/o reducen el hambre, reducen el peso, reducen o previenen la obesidad, aumentan el gasto de energía o reducen la disponibilidad de nutrientes en un mamífero.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente adicional o uno de los agentes adicionales es GLP-1 o un agonista del mismo; el agente adicional o uno de los agentes adicionales es PYY o un agonista del mismo; o los agentes adicionales son PYY o un agonista del mismo y GLP-1 o un agonista del mismo.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 en forma farmacéutica unitaria, en la que el PYY o agonista del mismo y/o el GLP-1 o agonista del mismo se administra periféricamente a una dosis de 0,1 nmoles por kg de peso corporal del sujeto o más, por ejemplo, 0,2 nmoles o más, por ejemplo, 0,4 nmoles o más, por ejemplo, 0,6 nmoles o más, por ejemplo, 0,8 nmoles o más, por ejemplo, 1,0 nmoles o más, por ejemplo, 1,2 nmoles o más, por ejemplo, 1,4 nmoles o más, por ejemplo, 1,6 nmoles o más, por ejemplo, 1,8 nmoles o más, por ejemplo, 2,0 nmoles

o más, por ejemplo, 2,2 nmoles o más, por ejemplo, 2,4 nmoles o más, por ejemplo, 2,6 nmoles o más, por ejemplo, 2,8 nmoles o más, por ejemplo, 3,0 nmoles o más, por ejemplo, hasta 3,2 nmoles por kg de peso corporal.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6 en forma farmacéutica unitaria, en la que el PYY o agonista del mismo y/o el GLP-1 o agonista del mismo se administra periféricamente en una cantidad de hasta 3,0 nmoles por kg de peso corporal, por ejemplo, hasta 2,8 nmoles, por ejemplo, hasta 2,6 nmoles, por ejemplo, hasta 2,4 nmoles, por ejemplo, hasta 2,2 nmoles, por ejemplo, hasta 2,0 nmoles, por ejemplo, hasta 1,8 nmoles, por ejemplo, hasta 1,4 nmoles, por ejemplo, hasta 1,2 nmoles, por ejemplo, hasta 1,0 nmoles, por ejemplo, hasta 0,8 nmoles, por ejemplo, hasta 0,6 nmoles, por ejemplo, hasta 0,4 nmoles, por ejemplo, hasta 0,2 nmoles por kg de peso corporal.

8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma farmacéutica unitaria en la que la oxintomodulina se administra periféricamente a una dosis de, por ejemplo, 0,1 nmoles o más por kg de peso corporal del sujeto, por ejemplo, 0,2 nmoles o más, por ejemplo, 0,5 nmoles o más, por ejemplo, 1 nmol o más, por ejemplo, 1,5 nmoles o más, por ejemplo, 2 nmoles o más, por ejemplo, 2,5 nmoles o más, por ejemplo, 3 nmoles o más, por ejemplo, 4 nmoles o más, por ejemplo, 5 nmoles o más, por ejemplo, 6 nmoles o más, por ejemplo, 7 nmoles o más, por ejemplo, 8 nmoles o más, por ejemplo, 9 nmoles o más, por ejemplo, 10 nmoles, por ejemplo, 11 nmoles o más, por ejemplo, hasta 12 nmoles por kg de peso corporal.

9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma farmacéutica unitaria en la que la oxintomodulina se administra a una dosis de hasta 11 nmoles por kg de peso corporal, por ejemplo, hasta 10 nmoles, por ejemplo, hasta 9 nmoles, por ejemplo, hasta 8 nmoles, por ejemplo, hasta 7 nmoles, por ejemplo, hasta 6 nmoles, por ejemplo, hasta 5 nmoles, por ejemplo, hasta 4 nmoles, por ejemplo, hasta 3 nmoles, por ejemplo, hasta 2 nmoles, por ejemplo, hasta 1 nmol, por ejemplo, hasta 0,5 nmoles, por ejemplo, hasta 0,4 nmoles, por ejemplo, hasta 0,2 nmoles por kg de peso corporal.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en forma farmacéutica unitaria en la que la dosis de oxintomodulina y/o la dosis de PYY o agonista del mismo y/o el GLP-1 o agonista del mismo se calcula basándose en un sujeto de 70 a 75 kg.

11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en una forma adecuada para administración subcutánea, en la que la dosis de oxintomodulina es de 0,5 mg a 2 mg.

12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para reducir el consumo de calorías en un sujeto, para reducir el apetito en un sujeto, para reducir el consumo de alimentos en un sujeto, para aumentar el gasto de energía en un sujeto, para control de peso o tratamiento en un sujeto, para reducción o prevención de obesidad en un sujeto, para prevenir y reducir el aumento de peso en un sujeto; para inducir y promover la pérdida de peso en un sujeto; un procedimiento para reducir la obesidad según se mide por el índice de masa corporal; un procedimiento para controlar uno cualquiera o más de apetito, saciedad y hambre en un sujeto; un procedimiento para mantener el peso corporal deseado, un índice de masa corporal deseado y/o una apariencia deseada y buena salud en un sujeto; un procedimiento para mejorar el perfil lipídico en

un sujeto; un procedimiento para aliviar una afección o trastorno en un sujeto, pudiendo aliviarse dicha afección o trastorno reduciendo la disponibilidad de nutrientes y/o aumentando el gasto de energía; o un procedimiento para reducir los niveles de grelina en circulación en un sujeto.

13. Uso de oxintomodulina y uno o más agentes adicionales, cada uno de los cuales tiene una influencia en el peso

5 y/o consumo de alimentos, para la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento para reducir el consumo de calorías en un sujeto, para reducir el apetito en un sujeto, para reducir el consumo de alimento en un sujeto, para aumentar el gasto de energía en un sujeto, para control de peso o tratamiento en un sujeto, para reducción o prevención de obesidad en un sujeto, para prevenir y reducir el aumento de peso en un sujeto; para inducir y promover la pérdida de peso en un sujeto; un procedimiento para reducir la obesidad en un sujeto según se mide por el índice de masa corporal; un procedimiento para controlar uno cualquiera o más de apetito, saciedad y hambre en un sujeto; un procedimiento para mantener buena salud en un sujeto; un procedimiento para mejorar el perfil lipídico en un sujeto; un procedimiento para aliviar una afección o trastorno en un sujeto, pudiendo aliviarse dicha afección o trastorno reduciendo la disponibilidad de los nutrientes y/o aumentando el gasto de energía; o un procedimiento para reducir los niveles de grelina en circulación en un sujeto.

14. Un procedimiento no terapéutico para mantener el peso corporal deseado, un índice de masa corporal deseado y/o una apariencia deseada en un sujeto, que comprende administrar al sujeto oxintomodulina y uno o más agentes adicionales, cada uno de los cuales tiene una influencia en el peso y/o consumo de alimentos del sujeto.