Utilización de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**en la que: A es un anión farmacéuticamente aceptable; X1-4 se seleccionan independientemente de entre halógeno, arilo, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, funcionalmente modificado, y amino libre o funcionalmente modificado; Y1-6 se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por H, ariloxilo, hidroxilo libre o el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo libre o funcionalmente modificado y amino libre o funcionalmente modificado; y Z, Z1 y Z2 pueden formar juntos un anillo de ciclohexano, piridina o fenilo; o Z es un enlace directo (es decir, Z1 y Z2 están unidos entre sí), y Z1 y Z2 son cada uno un grupo CH2, independiente y opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo o aciloxilo. en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de AMD, DR y/o edema retiniano

La presente invención se refiere a miméticos de la enzima superóxido dismutasa para el tratamiento de las formas exudativa y no exudativa de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética y edema retiniano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa más común de deterioro de la visión en la población anciana en los países occidentales. La forma exudativa o “húmeda” de la AMD se caracteriza por una neovascularización excesiva de la coroides, que conduce a desprendimiento de la retina y pérdida de visión. La forma no exudativa o “seca” se caracteriza por la acumulación de residuos celulares denominados drusas en la membrana de Bruch por debajo del epitelio pigmentario de la retina (RPE). La AMD exudativa, que se produce en una minoría de pacientes con AMD, aunque es la forma más agresiva de la enfermedad, puede tratarse con éxito limitado mediante terapia de fotocoagulación con láser o terapia fotodinámica. Este último procedimiento implica dosificar en la zona afectada un compuesto que, cuando se irradia con la longitud de onda de luz apropiada, genera un producto intermedio reactivo que destruye los vasos sanguíneos circundantes. Actualmente, no hay ninguna terapia aceptada para el tratamiento de la AMD no exudativa.

El ciclo visual comienza en células fotorreceptoras con la absorción de un fotón por una base de Schiff unida a opsina de 11-cis-retinal, que se isomeriza en el correspondiente derivado todo-trans-retinal. A la liberación del todo-trans-retinal de la opsina le sigue la condensación con fosfatidiletanolamina para formar la nueva base de Schiff NRPE (para N-retinilfosfatidiletanolamina). La NRPE formada de este modo se transporta a través de la membrana externa de la célula fotorreceptora, donde se hidroliza a todo-trans-retinal. A la reducción enzimática a todo-trans-retinol le sigue el transporte al interior de la célula del RPE, donde el compuesto se isomeriza enzimáticamente a 11-cisretinol y se oxida a 11-cis-retinal. Este compuesto se transporta de nuevo a la célula fotorreceptora, formando una base de Schiff unida a opsina para completar el ciclo.

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5 Además de ayudar a completar el ciclo visual reciclando el retinal, una importante función de las células del RPE es mantener la remodelación continua de los fotorreceptores de la retina fagocitando sus segmentos externos desechados y digiriéndolos en lisosomas de células del RPE. Con la edad, se produce la acumulación de un pigmento no digerible denominado lipofuscina en los lisosomas (se cree que el aspecto de las drusas corresponde a la acumulación de lipofuscina). La lipofuscina absorbe luz en la parte azul del espectro y fluoresce en la parte amarilla del espectro. Esta fluorescencia transfiere energía al oxígeno cercano, que se transforma en una especie reactiva de oxígeno (ROS), tal como ión superóxido. Estas ROS oxidan los fosfolípidos de la membrana lisosómica, destruyendo la integridad de la membrana. Con la integridad de la membrana rota, se filtra el contenido tóxico del lisosoma al citosol, conduciendo a la muerte de las células del RPE. Sin sus células del RPE de soporte, los fotorreceptores de la retina no pueden participar en el sistema de transducción visual, conduciendo, por tanto, a ceguera (para una revisión, véase Winkler, et al., Mol. Vision, vol. 5:32, 1999, publicación online; http://www.molvis.org/molvis/v5/p32; CA 132:235390). Nakanishi y colaboradores han esclarecido la estructura y han sintetizado

químicamente el constituyente fluorescente principal de la lipofuscina, denominado A2E (Nakanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 95:14609-14613, 1998, y referencias en el mismo). Se cree que este compuesto resulta biosintéticamente de la isomerización de NRPE electrófilo a la enamina 1 nucleófila, seguido por condensación con otra molécula 5 de todo-trans-retinal para formar el azatrieno 2, cierre del anillo electrocíclico para dar la dihidropiridina 3, autooxidación a la especie de N-(2-hidroxietil)piridinio A2PE e hidrólisis enzimática del éster de fosfato mediante la enzima fosfolipasa D para producir A2E. La estructura química de A2E, una molécula con dos “colas” hidrófobas grandes y una “cabeza” polar cargada, sugiere una propensión a romper las membranas celulares similar a un detergente. Junto con estas capacidades fotooxidativas, esto puede formar un importante componente de los efectos tóxicos del compuesto sobre células del RPE (para una revisión, véase: Nakanishi et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 11: 1533-1540, 2001).

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El papel clave del transporte defectuoso de todo-trans-retinal fuera de la célula fotorreceptora en el proceso patológico de la AMD se ha puesto de relieve mediante el descubrimiento de que una mutación genética, que cuando está presente de manera homocigota conduce a una degeneración macular rápida poco común denominada enfermedad de Stargardt, puede estar asociada, cuando se expresa de manera heterocigota, con la AMD no exudativa (Dean et al., Science, Vol. 277:1805-1807, 1997). El gen se denomina el gen ABCR (para “ATP Binding Cassette Transporter Retina”), cuyo producto de proteína (también denominado proteína rim) utiliza la energía liberada tras la hidrólisis del ATP para transportar moléculas a través de membranas celulares. Se cree que el sustrato del transportador es la base de Schiff NRPE mencionada anteriormente. Estando ausente suficiente proteína transportadora funcional, el sustrato NRPE se acumula en la célula fotorreceptora en lugar de llevarse fuera para su reducción a retinol. La condensación con una molécula de todo-trans-retinal liberada de la opsina y una reacción adicional tal como se mencionó anteriormente produce A2E. El A2E lo ingieren células del RPE con el resto del segmento externo de la célula fotorreceptora, donde se acumula en el lisosoma. Apoyando a esta hipótesis está la descripción de Travis et al. de que la acumulación de A2E en células del RPE se produce mucho más rápidamente en ratones que son mutantes homocigotos en el gen ABCR, que en comparación con controles normales (Travis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97:7154-7159, 2000).

Varios estudios han concluido que la exposición de la lipofuscina a la luz y el oxígeno en condiciones que imitan las presentes en la retina conduce a peroxidación de la membrana celular y muerte celular. Wihlmark et al. dieron a conocer que la irradiación con luz azul de células del RPE con lisosomas cargados con lipofuscina aumentaba la peroxidación de la membrana celular y disminuía la viabilidad celular, en comparación con controles irradiados en ausencia de lipofuscina (Wihlmark et al., Free Radical Biol. Med. Vol. 22:1229-1234, 1997). Boulton y Shamsi han dado a conocer que la dosificación de células del RPE cultivadas con lipofuscina y su exposición a la luz disminuía la viabilidad celular en más de un 40% tras 24 horas y disminuía la actividad antioxidante y enzimática lisosómica, incluyendo la de la superóxido dismutasa (SOD) (Boulton y Shamsi, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 42: 3041-3046, 2001).

A partir de esta y otras pruebas, está claro que ciertos defectos en los mecanismos de defensa naturales del organismo que se ocupan de subproductos tóxicos del metabolismo oxidativo pueden desempeñar un importante papel en el desarrollo de la AMD. Un importante componente de este sistema de defensa es la familia de enzimas SOD. Estas enzimas contienen un metal de valencia baja (o bien Mn” o bien un enlace binuclear Cu'/Zn') que cataliza la desproporción del anión de radical superóxido sumamente reactivo a las entidades menos tóxicas O2 y H2O2. Si no se extingue, el anión superóxido puede (por medio de su forma protonada) extraer hidrógenos de los sitios alílicos de los ácidos grasos, conduciendo a daño en la membrana. Adicionalmente, el anión superóxido puede reaccionar con NO para producir peroxinitrito, un potente agente oxidante que se cree que es un elemento importante en los efectos biológicos perjudiciales de la producción de NO excesiva.

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La posible importancia de SOD en la potenciación de la viabilidad de células del RPE viene sugerida por la descripción de Boulton et al, que han notificado que los efectos nocivos provocados por la irradiación de membranas lipídicas, proteínas y enzimas en presencia de lipofuscina pueden reducirse significativamente mediante la adición de SOD (Boulton et al., J Biol. Chem., Vol. 274:...

1. Utilización de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I:

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en la que:

A es un anión farmacéuticamente aceptable; X1-4 se seleccionan independientemente de entre halógeno, arilo, aralquilo, alquilo, cicloalquilo, funcionalmente modificado, y amino libre o funcionalmente modificado; Y1-6 se seleccionan independientemente de entre

el grupo constituido por H, ariloxilo, hidroxilo libre o

el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo libre o funcionalmente modificado y amino libre o funcionalmente modificado; y Z, Z1 y Z2 pueden formar juntos un anillo de ciclohexano, piridina o fenilo; o Z es un enlace directo (es decir, Z1 y Z2 están unidos entre sí), y Z1 y Z2 son cada uno un grupo CH2, independiente y opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo,

20 alquilo, alcoxilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo o aciloxilo. en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de AMD, DR y/o edema retiniano.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que para el compuesto de fórmula I:

25 A es cloruro, bromuro o acetato; X1-4 son independientemente H, flúor, bromo, cloro, alquilo o un grupo amino o hidroxilo libre o funcionalmente modificado; Y1-4 son independientemente H, alquilo, o un hidroxilo libre o “funcionalmente modificado”; y Z, Z1 y Z2 forman juntos un anillo de ciclohexano, piridina o fenilo, o Z es un enlace directo, y Z1 y Z2 son cada uno un grupo CH2, o bien sustituido o bien no sustituido con fenilo, benciloxilo o un grupo aciloxilo.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por:

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