MATRIZ DE REPARACIÓN TISULAR.

Matriz porosa, biodegradable, implantable, fijada tridimensionalmente,

que tiene memoria de forma, que comprende una red de fibras de biopolímero insoluble en agua, un fármaco, un mineral y un aglutinante soluble en agua; caracterizado porque dicho aglutinante se convierte en insoluble mediante reticulación, de manera que dicha matriz comprende mineral inmovilizado dentro de la matriz

ANTECEDENTES

La invención se refiere a materiales útiles para la reparación de tejido óseo.

Un número de materiales han sido estudiados para iniciar la reparación ósea y/o para recuperar o reemplazar hueso perdido, para abordar el problema de estimulación de la formación de hueso en sitios específicos. 5

Entre los enfoques usados para abordar este problema, hay un procedimiento conformacional mediante el cual un material de implante, realizado normalmente en cerámica metálica u otro material inorgánico, en una forma diseñada para imitar la forma del hueso perdido, es insertado en el sitio en el que se requiere el reemplazo de hueso. Hay un riesgo de que el huésped rechace el material o de que haya un fallo de integración del implante con el tejido esquelético normal. Algunos materiales cerámicos, tales como fosfato de tricalcio cerámico, aunque son 10 aceptablemente biocompatibles con el huésped y el hueso, cuando se usan como un implante, parecen carecer de propiedades mecánicas suficientes del hueso para la utilidad general y el hueso no crece consistentemente en, y se incorpora al, implante.

Otro enfoque implica la sustitución del tejido óseo perdido con una matriz que funciona como un soporte, en el que puede ocurrir el crecimiento óseo. La teoría es que la matriz atrae las células dedicadas a un camino 15 osteogénico y el hueso nuevo crece en y a través de la matriz, mediante procesos denominados como osteoconducción. Se usan aloinjertos óseos (hueso que no es del huésped) para este procedimiento, sin embargo, hay una tasa de fallos considerablemente alta. Incluso cuando los aloinjertos óseos son aceptados por el huésped, los periodos de cicatrización para la consolidación y la capacidad de estrés mecánico son de una duración comparativamente larga en comparación con el autoinjerto óseo (hueso de huésped). El uso de hueso alogénico 20 presenta también el problema de agentes víricos transmisibles.

Un tercer procedimiento implica el proceso conocido como osteoinducción, que ocurre cuando un material induce el crecimiento del hueso nuevo a partir de tejidos o células no diferenciadas del huésped, normalmente alrededor de una matriz temporal. Un número de compuestos han mostrado tener dicha capacidad. Véase, por ejemplo, las patentes US Nos. 4.440.750 de Glowacki, 4.294.753 y 4.455.256 de Urist y 4.434.094 y 4.627.982 de 25 Seyedin et al. Los más efectivos de entre estos compuestos parecen ser las proteínas que estimulan la osteogénesis. Sin embargo, cuando son sintetizadas de fuentes naturales, las mismas presentan concentraciones extremadamente bajas y requieren grandes cantidades de material inicial para obtener incluso una cantidad diminuta de material para la experimentación. La disponibilidad de dichas proteínas mediante procedimientos recombinantes puede hacer que, eventualmente, el uso de dichas proteínas, per se, sea de un valor práctico mayor. Sin embargo, 30 dichas proteínas todavía necesitarán, probablemente, ser suministradas al sitio deseado en una matriz apropiada.

Se han divulgado composiciones que contienen colágeno y varias formas de fosfato de calcio dirigidas a la cicatrización y al crecimiento óseo.

La patente No. 5.338.772, de Bauer et al., divulga un material compuesto que contiene partículas cerámicas de fosfato de calcio y un polímero bio-absorbible, en el que el material cerámico de fosfato de calcio es al menos el 35 50% en peso y las partículas están unidas mediante puentes poliméricos. Las partículas de fosfato de calcio cerámico se divulgan con un tamaño de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 5 mm.

La patente No. 4.795.467, de Piez et al., divulga una composición que comprende partículas minerales de fosfato de calcio mezcladas con colágeno fibrilar reconstituido con atelopéptidos. Las partículas de mineral de fosfato de calcio se divulgan con un tamaño comprendido en el intervalo de 100 - 2.000 micrómetros. 40

La patente No. 4.780.450, de Sauk et al., divulga una composición para la reparación ósea que comprende un material cerámico de fosfato de calcio policristalino particulado, una sal de calcio de fosfoforina y un colágeno de tipo I en una relación en peso de 775-15:3-0,1:1. Las partículas cerámicas se divulgan como hidroxiapatita densa de aproximadamente 1 a 10 micrómetros de diámetro o partículas cerámicas de hidroxiapatita, densas, de mayor tamaño, de diámetro mayor de aproximadamente 100 micrómetros. 45

La solicitud PCT WO 94115653, de Ammann et al., divulga formulaciones que comprenden fosfato de tricalcio (TCP), TGF-β y, opcionalmente, colágeno. El TCP es divulgado como un vehículo de suministro para el TGF-β, de manera que el TCP es de un tamaño de partícula mayor de 5 micrómetros y preferentemente mayor de aproximadamente 75 micrómetros. El intervalo más preferente para el tamaño de los gránulos de TCP se divulga como de 125-250 micrómetros. 50

La solicitud PCT WO 95/08304 divulga partículas precursoras poliminerálicas de hidroxiapatita mezcladas con colágeno insoluble. El tamaño de partícula de las partículas precursoras poliminerálicas está comprendido en el

intervalo de 0,5 micrómetros a 5 micrómetros. Los minerales precursores son convertidos a hidroxiapatita mediante hidrólisis, y se cree que este procedimiento fusiona el mineral para formar hidroxiapatita monolítica.

La especificación de patente británica 1.271.763, de FMC Corporation, divulga complejos de fosfato de calcio y colágeno.

Una matriz de injerto óseo, tridimensional, biodegradable, que consiste en fibras de biopolímero insoluble en 5 agua y un aglutinante soluble en agua, en la que la matriz está reticulada y comprende un mineral inmovilizado, se divulga en US-A-5264124.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona una matriz biodegradable, porosa e implantable, fijada tridimensionalmente, tal como se define en la reivindicación 1. Las realizaciones preferentes se definen en las reivindicaciones dependientes. 10

DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES ESPECÍFICAS

La matriz es producida usando un biopolímero biodegradable insoluble en agua, tal como colágeno, derivado de colágeno o gelatina modificada. Si se usa gelatina, será modificada para que sea insoluble en entornos acuosos. El colágeno puede provenir de fuentes de colágeno mineralizado o no mineralizado, normalmente fuentes de colágeno no mineralizado. De esta manera, el colágeno puede provenir de hueso, tendones, piel o similares, 15 preferentemente colágeno de Tipo I, el cual implica una combinación de cadenas de colágeno de dos hebras α1 y una α2. El colágeno puede ser de una fuente joven, por ejemplo, ternero, o una fuente madura, por ejemplo, vaca de dos o más años. La fuente de colágeno puede ser cualquier fuente animal conveniente, mamífera o aviar, y puede incluir fuentes bovina, porcina, equina, pollo, pavo u otras fuentes domésticas de colágeno. El tejido colágenoso insoluble que se emplea será dispersado, normalmente, en un medio a un pH elevado, usando al menos 20 aproximadamente un pH de 8, más normalmente un pH de aproximadamente 11-12. Normalmente, se emplea hidróxido de sodio, aunque pueden usarse otros hidróxidos, tales como otros hidróxidos de metales alcalinos o hidróxido de amonio.

Puede utilizarse colágeno nativo según la presente invención. El colágeno nativo contiene regiones en cada extremo, que no tienen la secuencia triplete de glicina. Se cree que estas regiones (los telopéptidos) son 25 responsables de la inmunogenicidad asociada con la mayoría de las preparaciones de colágeno. La inmunogenicidad puede ser mitigada mediante la retirada de estas regiones para producir atelopéptido-colágeno mediante digestión con enzimas proteolíticas, tales como tripsina y pepsina.

La concentración de colágeno para la mineralización estará, generalmente, en el intervalo de aproximadamente 0,1 al 10 por ciento en peso, más normalmente, de aproximadamente el 1 al 5 por ciento en peso. 30 El medio de colágeno estará, generalmente, a una concentración de la base en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a 0,1 N. Durante el curso de la reacción, el pH se mantiene, generalmente, en el intervalo de aproximadamente 10-13, preferentemente aproximadamente 12.

El colágeno fibrilar, insoluble, es usado preferentemente y puede ser preparado mediante procedimientos rutinarios. Típicamente, esto puede conseguirse mezclando primero isopropanol...

1. Matriz porosa, biodegradable, implantable, fijada tridimensionalmente, que tiene memoria de forma, que comprende una red de fibras de biopolímero insoluble en agua, un fármaco, un mineral y un aglutinante soluble en agua;

caracterizado porque dicho aglutinante se convierte en insoluble mediante reticulación, de manera que 5 dicha matriz comprende mineral inmovilizado dentro de la matriz.

2. Matriz según la reivindicación 1, en la que dicho fármaco comprende un antibiótico.

3. Matriz según la reivindicación 1, que comprende además un factor de crecimiento.

4. Matriz según la reivindicación 1, que comprenden además médula.

5. Matriz según la reivindicación 1, en la que dicho aglutinante está seleccionado de entre el grupo que 10 consiste en colágeno soluble, gelatina, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido láctico y glicólico, policaprolactona, carboximetilcelulosa, ésteres de celulosa, dextrosa, dextrano, chitosan, ácido hialurónico, ficol, sulfato de condroitina, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico, polipropilenglicol, polietilenglicol, poliacrilatos solubles en agua y polimetacrilatos solubles en agua.

6. Matriz según la reivindicación 1, en la que dicho polímero comprende colágeno fibrilar. 15

7. Matriz según la reivindicación 1, en la que dicho mineral comprende hidroxiapatita.

8. Matriz según la reivindicación 1, en la que dichas fibras biopoliméricas mineralizadas están en la forma de colágeno mineralizado que contiene aproximadamente 30-95% en peso de colágeno.

9. Matriz según la reivindicación 1, que comprende además hueso autógeno.

10. Uso de: 20

una composición que comprende una red de fibras de biopolímero mineralizado insoluble en agua, un mineral y un aglutinante soluble en agua, en el que dicho aglutinante se hace insoluble mediante reticulación en la preparación de una matriz porosa, biodegradable, fijada tridimensionalmente, que tiene memoria de forma, para reparar cartílago o tejido fibroso.

11. Procedimiento de preparación de una matriz porosa, biodegradable, fijada tridimensionalmente, que tiene 25 memoria de forma, para reparar cartílago o tejido fibroso, que comprende:

proporcionar una matriz que comprende una composición que comprende una red de fibras de biopolímero mineralizado insoluble en agua, un mineral y un aglutinante soluble en agua, caracterizado porque dicho aglutinante se hace insoluble mediante reticulación, y

contener la matriz en un vehículo de suministro para suministrar la matriz a un sitio diana de reparación, 30 en un estado relativo comprimido, a un tamaño, forma y porosidad iniciales de dicha matriz;

estando adaptada dicha matriz para volver a dichos tamaño, forma y porosidad iniciales tras la liberación desde dicho vehículo de suministro.

12. Uso según la reivindicación 10 o procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicha matriz comprende además un aditivo. 35

13. Uso según la reivindicación 12, cuando sea dependiente de la reivindicación 10, en el que dicho aditivo comprende un fármaco.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que dicho fármaco comprende un antibiótico.

15. Uso según la reivindicación 12, cuando sea dependiente de la reivindicación 10, en el que dicho aditivo comprende un factor de crecimiento. 40

16. Uso según la reivindicación 10 o procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicha matriz comprende además médula.

17. Uso según la reivindicación 10 o procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho aglutinante es seleccionado de entre el grupo que consiste en colágeno soluble, gelatina, ácido poliláctico, ácido

poliglicólico, copolímeros de ácido láctico y glicólico, policaprolactona, carboximetilcelulosa, ésteres de celulosa, dextrosa, dextrano, chitosan, ácido hialurónico, ficol, sulfato de condroitina, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico, polipropilenglicol, polietilenglicol, poliacrilatos solubles en agua y polimetacrilatos solubles en agua.

18. Uso según la reivindicación 10 o procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho biopolímero 5 comprende colágeno fibrilar.

19. Uso según la reivindicación 10 o procedimiento según la reivindicación 11, en el que el mineral de dichas fibras de biopolímero mineralizado comprende hidroxiapatita.

20. Uso según la reivindicación 10 o procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicha matriz comprende colágeno y fosfato de calcio inmovilizado en la forma de colágeno mineralizado que contiene 10 aproximadamente 30-95% en peso de colágeno.

21. Uso según la reivindicación 10 o procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicha matriz comprende además hueso autógeno.

22. Uso según la reivindicación 17, cuando sea dependiente de la reivindicación 10, en el que dicho aditivo comprende colágeno soluble. 15

23. Procedimiento según la reivindicación 12, cuando sea dependiente de la reivindicación 11, en el que dicho aditivo comprende un fármaco.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que dicho fármaco comprende un antibiótico.

25. Procedimiento según la reivindicación 12, cuando sea dependiente de la reivindicación 11, en el que dicho aditivo comprende un factor de crecimiento. 20