INHIBIDORES DE FURINA PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE FIBROSIS Y CICATRIZACIÓN.

El uso de un inhibidor furina en la fabricación de un medicamento para reducir la cicatrización durante la curación de heridas o reducir la fibrosis en el tratamiento de afecciones fibróticas en donde el medicamento se aplica tópicamente al sitio de una herida o trastorno fibrótico

La presente invención se relaciona con curación de heridas y también con la regulación de la fibrosis en el tratamiento de afecciones en las que la fibrosis es un mecanismo principal de reparación de tejido o en donde la fibrosis excesiva conduce a trastornos patológicos y malfuncionamiento del tejido.

La curación de heridas en los adultos es un proceso de reparación complicado. El término "herida" como se utiliza aquí se ejemplifica por, pero no se limita a, lesiones a la piel. Otros tipos de heridas pueden involucrar daño, lesión o trauma en un tejido interno u órgano tal como el pulmón, riñón, corazón, intestino, tendones o hígado.

El proceso de curación en las heridas de la piel empieza típicamente con una respuesta hemostática que se inicia por daño a los vasos sanguíneos en la piel. Durante este proceso las plaquetas y un número de factores presentes en la sangre contribuyen a la formación de un coágulo que evita la pérdida adicional de sangre. Los factores liberados durante este proceso, particularmente mediante la desgranulación de las plaquetas, origina luego la incorporación de una variedad de células especializadas en el sitio de la herida que a su vez se involucran en la matriz extracelular y deposición de membrana de fondo, angiogenia, actividad proteasa selectiva y re-epitelización. Un componente importante del proceso de curación en mamíferos adultos es la estimulación de fibroblastos para generar la matriz extracelular. Esta matriz extracelular constituye un componente principal del tejido conectivo que desarrolla la reparación del área de la herida.

El tejido conectivo que se forma durante el proceso de curación es frecuentemente fibroso en la naturaleza y comúnmente se forma en una cicatriz de tejido conectivo (un proceso conocido como fibrosis).

Una cicatriz es una estructura morfológica anormal que resulta de una lesión o herida previa (por ejemplo una incisión, corte o trauma). Las cicatrices se componen de un tejido conectivo que es predominantemente una matriz de colágeno tipos 1 y 3 y fibronectina. La cicatriz puede consistir de fibras de colágeno con una organización anormal (como se ve en las cicatrices de la piel) o este puede ser una acumulación anormal de tejido conectivo (como se ve en las cicatrices del sistema nervioso central). La mayoría de las cicatrices consisten de colágeno organizado anormalmente y también exceso de colágeno. En el hombre, en la piel, las cicatrices se pueden deprimir por debajo de la superficie o se elevan por encima de la superficie de la piel. Las cicatrices hipertróficas representan una forma severa de cicatrización normal. Ellas se elevan por encima de la superficie normal de la piel y contienen colágeno excesivo dispuesto en un patrón anormal. Los queloides son otra forma de cicatrización patológica en la que la cicatriz no solo se eleva por encima de la superficie de la piel sino también se extiende entre los límites de la lesión original. En un queloide existe tejido conectivo excesivo que se organiza en una forma normal predominantemente en remolinos de tejido colagenoso. Existen predisposiciones genéticas para la formación de las cicatrices hipertróficas y queloides. Estas formas aberrantes de cicatrización son particularmente comunes en las razas Afro-Caribeñas y Mongoloides.

Existen muchos casos en donde la regulación de la formación de cicatriz es de importancia primaria cuando se considera el resultado de la curación de heridas. Ejemplos de tales situaciones son las cicatrices de la piel en donde la cicatrización excesiva puede ser perjudicial para la función del tejido, particularmente en contextos en donde ocurre contractura de la cicatriz (por ejemplo quemaduras de la piel y heridas que lesionan la flexibilidad de una articulación). La reducción de la cicatrización de la piel cuando son importantes las consideraciones cosméticas también es altamente deseable. En la piel las cicatrices hipertróficas y queloides pueden originar deterioro funcional y cosmético y existe una necesidad de evitar su ocurrencia. La cicatrización que resulta de los injertos de la piel en los sitios del donante y de la aplicación de piel artificial también puede ser problemático y necesita evitarse o ser minimizado.

Así como también las cicatrices de la piel, la cicatrización interna o fibrosis puede ser altamente perjudicial y los ejemplos específicos incluyen:

(i) Dentro del sistema nervioso central, la cicatrización glial puede evitar la reconexión neuronal (por ejemplo luego de neurocirugía o lesiones penetrantes del cerebro).

(ii) La cicatrización en el ojo puede ser perjudicial. En la córnea, la cicatrización puede resultar en opacidad anormal y conduce a problemas con la visión o aún ceguera. En la retina, la cicatrización puede originar pandeo o separación retinal y ceguera posterior. La cicatrización luego de curación de heridas en operaciones alivia la presión en glaucoma (por ejemplo cirugía de filtración de glaucoma) resulta en la falla de la cirugía en donde el humor acuoso falla en drenar y allí regresa el glaucoma.

(iii) La cicatrización en el corazón (por ejemplo luego de cirugía o infarto del miocardio) puede surgir en función cardiaca anormal.

(iv) Las operaciones que involucran el abdomen o pelvis resultan frecuentemente en adhesión entre las vísceras. Por ejemplo, las adhesiones entre los elementos del intestino y la pared corporal se puede formar y origina deformación en el buble del intestino que conduce a isquemia, gangrena y la necesidad de tratamiento de emergencia (los no tratados aún pueden ser fatales). De forma similar, el trauma o las incisiones en los intestinos pueden conducir a la cicatrización y contracturas de cicatriz en las estructuras que originan la oclusión del lumen de los intestinos que de nuevo pueden ser potencialmente letales.

(v) La cicatrización en la pelvis en la región de las trompas de falopio puede conducir a infertilidad.

(vi) La cicatrización luego de lesión a los músculos puede resultar en contracción anormal y así pobre función muscular.

(vii) Cicatrización o fibrosis luego de lesión a tendones y ligamentos puede resultar en pérdida seria de la función.

Relacionado a lo anterior es el hecho que existen un número de afecciones médicas conocidas como trastornos fibróticos en los que la fibrosis excesiva conduce a trastorno patológico y malfuncionamiento del tejido. Los trastornos fibróticos se caracterizan por la acumulación del tejido fibroso (predominantemente colágenos) en una forma anormal dentro del tejido. La acumulación de tales tejidos fibrosos puede resultar de una variedad de procesos de enfermedad. Estas enfermedades no tienen necesariamente que ser originados mediante cirugía, lesión traumática o heridas. Los trastornos fibróticos son usualmente crónicos. Ejemplos de trastornos fibróticos incluyen cirrosis del hígado, fibrosis de hígado, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, escleroderma, fibrosis del miocardio, fibrosis luego de infarto del miocardio, fibrosis del sistema nervioso central luego de una apoplejía o trastornos neurodegenerativos (por ejemplo Enfermedad de Alzheimer), vitreoretinopatía proliferativa (PVR), reestenosis (por ejemplo luego de angioplastia) y artritis. Existe por lo tanto también una necesidad de medicamentos que se pueden utilizar para el tratamiento de tales afecciones mediante fibrosis/cicatrización regular (es decir evitar, inhibir o reversar) en estos trastornos fibróticos.

Aunque las consideraciones anteriores aplican principalmente a afecciones, trastornos o enfermedades del hombre se apreciará que la curación de heridas, cicatrización y trastornos fibróticos también puede ser problemático en otros animales, particularmente animales veterinarios o domésticos (por ejemplo caballos, ganado, perros, gatos etc.). Por ejemplo las heridas o adhesiones abdominales son una de las razones principales de tener que sacrificar caballos (particularmente caballos de raza), como lo son daño de tendón y ligamento que conduce a cicatrización o fibrosis.

Existen varios desarrollos recientes en los campos de la curación de heridas, cicatrización y trastornos fibróticos. Algunos de estos acontecimientos giran en torno al entendimiento reciente de que una disposición de citoquinas y los factores de crecimiento se involucran íntimamente en la reparación del tejido herido. En particular, los miembros de la superfamilia de Factor de Crecimiento Transformante Factor β (TGF-β) se ha encontrado que juegan un papel importante en la curación...

1. El uso de un inhibidor furina en la fabricación de un medicamento para reducir la cicatrización durante la curación de heridas o reducir la fibrosis en el tratamiento de afecciones fibróticas en donde el medicamento se aplica tópicamente al sitio de una herida o trastorno fibrótico.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el inhibidor es un inhibidor de proteasa serina.

3. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde el inhibidor es lípido soluble.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el inhibidor es una cloroalquilcetona peptidilo que tiene un grupo funcional de péptido que imita por lo menos un sitio de división de enzima convertasa.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el inhibidor es decanoil-RVKR-cmk.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el inhibidor es soluble en agua.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el inhibidor es hexa-arginina.

8. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para tratar heridas para inhibir o evitar la formación de cicatriz.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para inhibir o evitar cicatrización del ojo, tejido nervioso o intestinos.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para inhibir o evitar la cicatrización dérmica.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para inhibir o evitar cicatrización luego de una quemadura.

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para reducir la fibrosis en el tratamiento de afecciones fibróticas.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 en donde la afección fibrótica es un trastorno fibrótico seleccionado de glomerulonefritis, cirrosis del hígado, enfermedad fibrocítica, adhesiones o restenosis.