PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE FOSFOMICINA TROMETAMOL.
Procedimiento para la preparación de fosfomicina trometamol.La presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de fosfomicina trometamol (FT) (X) que comprende la reacción en un disolvente C1-4 alcohólico de una monosal de fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol (II) y un ácido sulfónico R1-S0{sub,
3}H en donde R1 es un grupo C1-6 alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos C1-6 alquilo; caracterizado en que el medio de reacción comprende un contenido de agua entre 0,4 y el 0,8 % (v/v) relativo al volumen total del medio de reacción. Este procedimiento permite la obtención de FT a niveles industriales con un rendimiento mejorado, con una pureza y calidad de FT aceptables según la Farmacopea Europea, con un porcentaje admisible de impurezas incluyendo las impurezas A, B, C, D, y sustancias relacionadas de productos auxiliares utilizados en la reacción como la fenetilamina y el ácido sulfónico
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200900661.
Solicitante: LABIANA PHARMACEUTICALS, S.L.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: CUIXART GRANDE, JESUS MARIA, FRADE LAMAS,ELENA, GONZALEZ DOU,FERNANDO, BOVE RAMON,ALEX.
Fecha de Solicitud: 10 de Marzo de 2009.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 11 de Julio de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/665 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el oxígeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfomicina.
- C07F9/38A3
- C07F9/655J38
Clasificación PCT:
- A61K31/665 A61K 31/00 […] › que tienen el oxígeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfomicina.
- C07F9/38 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Acidos fosfónicos (R— P(:O)(OH) 2 ); Acidos tiofosfónicos.
- C07F9/655 C07F 9/00 […] › que tienen átomos de oxígeno, con o sin átomos de azufre, de selenio o de teluro, como únicos heteroátomos del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de fosfomicina trometamol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la química orgánica, particularmente a la síntesis y análisis de un principio activo de utilidad terapéutica.
Antecedentes de la invención
La fosfomicina trometamol (número de CAS 78964-85-9), también conocida como 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3•diol hidrógeno (2R,3S)•(3-metiloxirano-2-il)fosfonato, o (-)cis-metiloxiranilfosfonato de trometamol, tiene la siguiente estructura:
La fosfomicina trometamol fue inicialmente descrita en la patente EP0027597 (Zambon S.p.A.) donde se describen composiciones farmacéuticas y métodos para su obtención a partir de una sal bis-trometamol de fosfomicina.
Este principio activo se utiliza para inhibir el crecimiento de bacterias patógenas gran-positivas y gram-negativas. Se trata de un antibiótico de amplio espectro efectivo principalmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario.
Existen varios procedimientos en el estado de la técnica para la obtención de la fosfomicina trometamol.
Debido a los problemas ocasionados por el agua, son particularmente relevantes las patentes donde la obtención de la FT se describe en un medio alcohólico (metanol, etanol, isopropanol, o mezcla de estos alcoholes) en lugar de un medio acuoso.
Así, en la patente EP0027597, la monosal de fosfomicina trometamol se obtiene mediante la reacción de la sal bis-trometamol de fosfomicina con un ácido sulfónico en un disolvente orgánico inerte. El ácido sulfónico empleado es el ácido 4-toluensulfónico monohidratado.
En la patente ES511527, particularmente en su ejemplo 2, la monosal de fosfomicina trometamol se obtiene mediante la reacción de una monosal de fosfomicina fenetilamina monohidratada con trometamol y un ácido sulfónico en un medio de alcoholes o mezclas de ellos.
En la patente ES 2020790 se obtiene la monosal de fosfomicina trometamol a partir o bien de la sal de fosfomicina bis-trometamol o de la monosal de fosfomicina fenetilamina en medio alcohólico y por la acción de un ácido sulfónico que forma el sulfonato de o bien trometamol o bien fenetilamina soluble en el medio y cristaliza la FT.
En la patente EP1762573 la reacción para preparar la fosfomicina trometamol utiliza una sal disódica de fosfomicina y una sal ácida de trometamol con un ácido carboxílico. La reacción ocurre en un disolvente alcohólico sustancialmente anhidro con una cantidad de agua inferior a 0,5% respecto al alcohol. La reacción ejemplificada se elabora a escala de laboratorio y debido a ello, no se conoce si es extrapolable a volúmenes industriales.
Para la obtención de fosfomicina trometamol en cantidades industriales es deseable la utilización de reactivos y medios baratos, respetuosos con el medio ambiente, y que preferiblemente no precisen de permisos administrativos. También es deseable trabajar con volúmenes de reactivos y medios lo más reducidos posibles, ya que cuanto mayores sean estos volúmenes, más costes de producción tanto en cantidades de reactivos, medios, y energía como en tamaños de reactores, anclas de agitación, estufas, etc.
La fosfomicina trometamol es un producto fácilmente degradable originando una serie de sustancias relacionadas según se detalla en la monografía de este producto en la Farmacopea Europea versión 5.4, pág. 3943-3944. Estas sustancias son:
La presencia de agua favorece la degradación del producto en las impurezas A y B, y su posterior calentamiento puede producir la impureza D.
La presencia de agua puede presentarse durante la propia reacción de obtención de la sal de fosfomicina trometamol o posteriormente por humedad en el ambiente o por un envase inadecuado.
En los procesos descritos en EP0027597, ES511527, ES 2020790 no se ha tenido en cuenta que el ácido sulfónico utilizado, más concretamente el para-toluensulfónico, contiene una molécula de agua. Igualmente en ES511527, ES 2020790 la fosfomicina fenetilamina contiene una molécula de agua, con lo que introducimos en el medio de reacción una cantidad de agua que origina dos problemas: posibilidad de degradación del producto en el medio de reacción y bajada del rendimiento de la síntesis ya que la fosfomicina trometamol es extremadamente soluble en agua. Para paliar en parte estos inconvenientes se utilizan volúmenes exagerados de disolventes en la reacción, del orden de 1:20 sobre el peso de FF utilizada.
Así, es deseable un procedimiento para la obtención de FT a niveles industriales con un rendimiento mejorado, con una pureza y calidad de FT aceptables según la Farmacopea Europea, con un porcentaje admisible de impurezas incluyendo las impurezas A, B, C, D, y sustancias relacionadas de productos auxiliares utilizados en la reacción como la fenetilamina y el ácido sulfónico.
Descripción de los dibujos
Figura 1: Equipo básico para producir 20 toneladas/año fosfomicina trometamol a partir de fosfomicina fenetilamina.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de fosfomicina trometamol (X)
que comprende la reacción en un disolvente C1-4alcohólico de una monosal de fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol (II)
y un ácido sulfónico R1-SO3H en donde R1 es un grupo C1-6alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos C1-6alquilo; caracterizado en que el medio de reacción comprende un contenido de agua entre 0,4 y el 0,8% (v/v) relativo al volumen total del medio de reacción.
Tanto la monosal de fenetilamina fosfomicina como el trometamol pueden adquirirse fácilmente en el mercado.
El término "disolvente C1-4alcohólico" alude al etanol, metanol, propanol, butanol y mezcla de ellos. Preferiblemente, el disolvente C1-4alcohólico es una mezcla de disolventes C1-4alcohólicos, más preferiblemente el disolvente C1-4alcohólico es la mezcla alcohol etílico anhidro-isopropanol anhidro en una proporción de entre el 40:60 y 60:40. En una realización de la presente invención, el disolvente C1-4alcohólico es el mostanol, el cual es una mezcla de etanol-isopropanol 40:60 que se obtiene directamente de plantas productoras de alcoholes de bajo peso molecular.
En una realización de la presente invención, el volumen de monosal de fenetilamina fosfomicina (I) de partida respecto al disolvente C1-4alcohólico oscila preferiblemente entre 1:8 a 1:10.
El término C1-6alquilo como grupo o parte de un grupo se define como una cadena recta o ramificada saturada de radicales de hidrocarburo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como son por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo.
Ejemplos de ácidos sulfónicos R1-SO3H que pueden utilizarse en la presente invención incluyen el ácido metansulfónico, el ácido etansulfónico, el ácido paratoluensulfónico, los cuales se pueden adquirir en el mercado. Alternativamente, en una realización de la presente invención el ácido sulfónico es un ácido sulfónico anhidro. Preferiblemente, el el ácido sulfónico anhidro...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la obtención de fosfomicina trometamol (X)
que comprende la reacción en un disolvente C1-4alcohólico de una monosal de fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol (II)
y un ácido sulfónico R1-SO3H en donde R1 es un grupo C1-6alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos C1-6alquilo;
caracterizado en que el medio de reacción comprende un contenido de agua entre 0,4 y el 0,8% (v/v) relativo al volumen total del medio de reacción.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el medio de reacción se destila hasta un 8%-15% del volumen inicial.
3. Procedimiento según cualesquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el ácido sulfónico es un ácido sulfónico anhidro.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde el ácido sulfónico anhidro es el ácido p-toluensulfónico anhidro.
5. Procedimiento según cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el disolvente C1-4alcohólico es una mezcla de disolventes C1-4alcohólicos.
6. Procedimiento para la obtención de fosfomicina trometamol (X) que comprende la reacción en un disolvente C1-4alcohólico de una monosal de fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol (II) y un ácido sulfónico R1-SO3H en donde R1 es un grupo C1-6alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos C1-6alquilo; caracterizado en que la proporción de C1-4alcohol respecto del agua en el medio de reacción oscila entre 0,005:1 y un 0,008:1.
7. Procedimiento según cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el disolvente C1-4alcohólico es el mostanol.
8. Procedimiento según cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde se determina cuantitativamente el contenido de fenetilamina en el producto obtenido mediante HPLC y detector de UV comparando el resultado obtenido con una solución patrón.
9. Procedimiento según cualesquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde se determina cuantitativamente el contenido de ácido sulfónico en el producto obtenido mediante mediante HPLC y detector UV comparando el resultado obtenido con una solución patrón.
10. Procedimiento según cualesquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde se determina cuantitativamente el contenido de impurezas A, B, C, o D en el producto obtenido mediante cromatografía líquida, en donde A es el ácido (1,2-dihidroxipropil]fosfónico, B es el ácido [2-[2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]-1-hidroxipropil]fosfónico, C es el 2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil dihidrógeno fosfato y D es el ácido [2-[[[ 2-[2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]-1-hidroxipropil]-hidroxifosforil]oxi]-1-hidroxipropil]fosfónico.
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