Una formulación farmacéutica líquida que comprende 0,001 a 1,0 % (p/v) de Aviptadil en un tampón en que el tampón mantiene el pH de la formulación en un pH de 5,9 a 6,1

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de Aviptadil y sus derivados.

ESTADO DE LA TÉCNICA DE LA INVENCIÓN

En los Estados Unidos y en países europeos, se usó el Aviptadil (VIP, peptido intestinal vasoactivo) durante más que dos décadas en experimentos controlados involucrando a humanos y animales. En el Reino Unido, la Dinamarca y la Nueva Zelandia, el Aviptadil para la inyección se probó, en combinación con fentolamina, para tratar la disfunción eréctil. En un gran número de publicaciones revisadas por pares se describieron la farmacología y la toxicología del peptido endógeno Aviptadil desde su descubrimiento a principios de los años 1970.

El Aviptadil endógeno, que se denomina también el peptido intestinal vasoactivo (VIP), es un peptido que consta de 28 aminoácidos y que tiene la secuencia de aminoácidos siguiente (desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal):

His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn.

El análisis conformacional de Aviptadil mediante una NMR bidimensional y la espectroscopia de dicroismo circular mostró una secuencia inicial N-terminal alterada de ocho residuos de aminoácidos con dos giros beta seguida por dos segmentos helicoidales en los residuos 7 - 15 y 19 - 27 conectados por una región de estructura no definida que confiere mobilidad a la molécula peptídica. El Aviptadil endógeno se sintetiza desde una molécula precursora que contiene 170 aminoácidos y que se procesa hacia su forma biologícamente activa mediante una peptidasa señal en el retículo endoplasmático y finalmente, se descompone en Aviptadil mediante la prohormona convertasa y mediante enzimas similares a la carboxipeptidasa B.

Primeramente, se aisló el Aviptadil en el intestino. Varios años más tarde, el Aviptadil se identificó en los sistemas nerviosos central y periférico y a continuación, se reconocío como un neuropeptido ampliamente esparcido, actúando en muchos órganos y tejidos, incluyendo el corazón, el pulmón, la tiroide, el riñón, el sistema inmunológico, el tracto urinario y órganos genitales como un neurotransmisor o neuromodulador.

La difusión amplia de Aviptadil en mamíferos, incluyendo a humanos, está correlativa a su implicación en una gran variedad de actividades fisiológicas incluyendo la relajación de músculos lisos que lleva a la vasodilatación sistémica, a un gasto cardíaco aumentado, a la broncodilatación e incluyendo la regulación de la presión sanguínea arterial pulmonar, la relajación gastrointestinal de células musculares lisas y algunos otros efectos sobre procesos secretorios en el tracto gastrointestinal y la motilidad gástrica, la hiperglicemia, la inhibición de la proliferación de células musculares lisas, la regulación hormonal, la analgesia, la hipertermia, los efectos neurotrópicos, el aprendizaje y el comportamiento y el metabolismo óseo.

En soluciones salinas isotónicas, el Aviptadil es ácido-lábil y termo-lábil entre 30 °C y 60 °C.

Históricamente, en varios ensayos clínicos con humanos, se usó el Aviptadil durante un largo periodo de tiempo y se administró por vía intravenosa, intracavernosa o por vía de inhalación. El método actual según el estado de la técnica para la preparación de un Aviptadil clínicamente aplicable como un fármaco individual comprende la generación sintética de la substancia Aviptadil como un polvo blanco que entonces es reconstituída en una solución de cloruro de sodio al 0,9 % (solución isotónica) a una concentración de 0,033 mg/ ml. En otra composición con fentolamina, el Aviptadil se disuelve en un tampón de fosfato (valores de pH entre 2 y 4,5) conteniendo el tetraacetato de etilendiamina (EDTA) como estabilizador (EP 0493485, US 5236904, US 5447912, WO 9505188).

En Dufes C. et al, Int. J. Pharm., tomo 255, no. 1-2, 2003, p. 87-97 se divulgan formulaciones de VIP en un tampón de citrato a pH 4, y en un tampón de fosfato a pH 7 y pH 9. En estos experimentos (administración nasal de VIP para acceder a una suministración cerebral) se usaron soluciones de Aviptadil recién preparadas que se mostraron estables sobre el tiempo que se necesitó para estos experimentos (aproximadamente 30 minutos). Sin embargo, Dufes et al. no comprobaron que composiciones farmacéuticas que comprenden Aviptadil en un tampón que mantiene la formulación en el intervalo de pH de la presente invención tienen una estabilidad mejorada en comparación a soluciones con un pH de 4, 7 o 9.

El patente US 4,016,258 divulga un método de aislamiento de peptido vasoactivo por vía de cromatografía. Composiciones con un vehículo apropiado como una solución salina común con un contenido de 0,001 - 0,10 % (p/p) se preparan y se usan para promover la broncodilatación. US 5,958,881 divulga una solución salina o acuosa que contiene VIP (0,0001-0,01 % en peso) y que fue administrada en el curso de un estudio angiográfico. US 5,681,816 divulga la admimistración de una solución salina acuosa estéril de VIP (0,0001-0,01 % p/v) para inducir una parálisis temporal de una parte del tracto gastrointestinal antes de una endoscopia. Estos documentos revelan formulaciones de VIP en salina para uso farmacéutico; una salina fisiológica común típicamente está de 0,9% (p/v) NaCl en agua estéril. Esta solución salina común no actua como un tampón y por esto no se puede usar para mantener el pH de una solución farmacéutica en el intervalo de pH de la presente invención para proporcionar una estabilidad mejorada.

**(Ver fórmula)**

US 3,898,329 divulga el aislamiento de VIP y dosajes a humanos y animales por inyecciones intravenosas de 0,02 - 10 µg VIP / kg peso corporal. Se usan vehículos farmacéuticos como THAM o una solución salina común que contienen VIP de 0,001 a 0,10 % de peso. El péptido crudo es disuelto en ácido acético (0,1 - 0,3 M), liofilizado y disuelto en bicarbonato de amonio (pH = 7,8 - 8,2). Sin embargo, este intervalo de pH no proporciona una estabilidad mejorada de VIP.

EP 1 571 155 y WO 2004 48401 divulgan formulaciones líquidas de análogos de VIP a pH = 7 para fabricar una formulación inhalatoria, gotas oculares o preparaciones para inyección. Como alternativa a soluciones acuosas de VIP (que farmacéuticamente son inestables) se sintetizaron mutantes de VIP y estudios en diferentes niveles de pH (4-7) fueron revelados. Se divulgaron las formulaciones líquidas estables que resultaron de estos mutantes. Los análogos presentados en estos documentos tienen una secuencia que fue alterada desde la secuencia de VIP que ocurre naturalmente. Estas alteraciones de secuencia afectan también el comportamiento del péptido en soluciones de pH diferente y no pueden predecir el comportamiento de VIP con una secuencia que ocurre naturalmente.

US 5,428,015 divulga análogos de VIP y su formulación en preparaciones líquidas diferentes que contienen adicionalmente un tampón (ácido cítrico), un carbohidrato (sorbitol o manitol), un tensioactivo (Tween 60) y cloruro de sodio. Ashok B. et al., Peptides, tomo 25, no. 8, 2004, p. 1253-58 divulga una formulación acuosa de VIP (0,024 %) en micelas estéricamente estabilizadas compuestos de PEG (2000 o 5000) y fosfolípidos conjugados (DSPE). Golobov V.G. et al., J. Pharmac. Exp. Therap., tomo 285, no. 2, 1998, p. 753-58 divulga estudios farmacocinéticos de VIP (liposomal o acuático) en 10 nM fosfato de sodio, pH = 7,4 y 0,15 cloruro de sodio en ratones. Ninguno de estos documentos del estado de la técnica enseña que el intervalo de pH de la presente invención proporciona una estabilidad mejorada de VIP en formulaciones líquidas.

En un producto farmacéutico, muchos factores afectan la estabilidad, incluyendo la reactividad química del/de los ingrediente/s activo/s, la interacción potencial entre ingredientes activos e ingredientes inactivos, el proceso de la producción, la forma galénica, el sistema cierre/envase y las condiciones ambientales encontradas durante el embarcamiento, el almacenamiento, la manipulación y la duración de tiempo entre la producción y el uso. La estabilidad del producto farmacéutico se determina por la estabilidad química así como por la estabilidad física de la formulación. Factores físicos incluyendo el calor y la luz pueden iniciar o acelerar reacciones químicas.

La estabilidad física óptima de una formulación importa mucho por al menos tres razones prioritarias. En primer lugar, un producto farmacéutico... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende 0,001 a 1,0 % (p/v) de Aviptadil en un tampón en que el tampón mantiene el pH de la formulación en un pH de 5,9 a 6,1.

2. La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 1 que es isotónica.

3. La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 1 o 2 que además comprende como estabilizador 1 % a 10 % (p/v) de un hidrato de carbono o de un alcohol polihídrico.

4. La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 1, 2 o 3 que además comprende un conservante.

5. La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 en donde dicho tampón se selecciona del grupo de lactato, ácido benzóico, oxalato, fumarato, anilina, tampón acetato, tampón citrato, tampón de glutamato, tampón de fosfato, succinato, piridina, ftalato, histidina,

ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico, ácido maléico, cacodilato, ácido carbónico, ácido N-(2-acetamido)iminodiacético, ácido 4-piperazin-bis-(etanosulfónico), BIS-TRIS-propano, etilendiamina, ácido 2-[(2-amino-2ºxoetil)amino]etanosulfónico, imidazol, ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico, ácido dietil-malónico,

ácido 2-[tris(hidroximetil)metil amino]etanosulfónico y

ácido N-2-hidroxietilpiperacina-N'-2-etanosulfónico.

6. La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5 en donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 0,0066 % a 1,0 % (p/v) de Aviptadil.

7. La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 en donde dicho tampón es un tampón acetato o un tampón citrato.

8. La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 en donde el pKa de dicho tampón es en el rango de 4,0 a 7,4.

9. La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 8 en donde el pKa de dicho tampón es en el rango de 4,5 a 7,3.

10. La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 3 en donde el alcohol polihídrico se selecciona del grupo que consta de sorbitol, manitol, glicerol, inositol, xilitol, copolímero de polipropilenglicol/polietilenglicol, PEG 200, PEG 400, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 y PEG 8000.

11. La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 3 en donde el hidrato de carbono se selecciona del grupo que consta de manosa, ribosa, trehalosa, maltosa, inositol, eritritol y lactosa.

12. La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 4 en donde el conservante se selecciona del grupo que consta de alcohol bencílico, m-cresol, fenol parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno y fenol.

13. La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 4 o 12 en donde el conservante es de aproximadamente 0,1 % (p/v) a 0,3 % (p/v) de cresol.

14. La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 en donde dicha formulación además comprendre un surfactante.

15. La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 14 en donde dicho surfactante se selecciona del grupo que consta de polisorbato 80, 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propano sulfonato), polioxietileno (23) lauril éter, poloxamer o de un surfactante no iónico.

16. La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 14 o 15 en donde el conservante es de 0,02 % (p/v) de polisorbato 80.

17. La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16 en donde dicha formulación además comprende el péptido farmacológicamente activo Ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) y/ o Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His.

18. El producto liofilizado de la formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

19. Uso de la formulación farmacéutica líquida o liofilizada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la producción de un fármaco para la profilaxis y/ o el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial idiopática, la hipertensión pulmonar arterial familiar, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad vascular del colágeno, la esclerodermia, hipertensión pulmonar asociada al lupus eritematoso, la hipertensión pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos, la hipertensión pulmonar asociada a la hipertensión portal, la hipertensión pulmonar asociada a la infección por VIH, la hipertensión pulmonar asociada a fármacos y toxinas, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de depósito de glucógeno, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de Gaucher, la hipertensión pulmonar asociada a la telangiectasia hemorrágica hereditaria, la hipertensión pulmonar asociada a hemoglobinopatías, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos mieloproliferativos, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad venooclusiva pulmonar, la hipertensión pulmonar asociada a la hemangiomatosis capilar pulmonar, la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, la hipertensión pulmonar asociada a la cardiopatía auricular o ventricular del lado izquierda del corazón, la hipertensión pulmonar asociada a la valvulopatía del lado izquierda del corazón, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipertensión asociada a enfermedades intersticiales pulmonares, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos respiratorios durante el sueño, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos por hipoventilación alveolar, la hipertensión pulmonar asociada a la exposición crónica a grandes alturas, la hipertensión pulmonar asociada a anormalidades de desarrollo, la hipertensión pulmonar debida a enfermedades crónicas trombóticas y/ o embólicas, la hipertensión pulmonar asociada a la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales, la hipertensión pulmonar asociada a la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales, la embolía pulmonar por tumor, parásitos, materiales ajenos, la hipertensión pulmonar asociada a la trombosis in situ, la hipertensión pulmonar asociada a la sarcoidosis, la hipertensión pulmonar asociada a la histiocitosis X, la hipertensión pulmonar asociada a la linfangiomatosis, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de células falciformes, el síndrome de Eisenmenger, el síndrome de fatiga crónica, el asma bronquial, la artritis reumatoide, el lupus, la esclerodermia, el síndrome de Sjögren, el síndrome de Goodpasture, la granulomatosis de Wegener, la diabetes mellitus tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré, la enfermedad de Addison, la encefalomielitis aguda diseminada, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, la anemia aplásica, la miastenia gravis, el síndrome opsoclonus-mioclonus, la neuritis óptica, la tiroiditis de Ord, la sarcoidosis, el síndrome de distrés respiratorio agudo, la lesión pulmonar aguda, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de Hamman-Rich, la fibrosis pulmonar idiopática, la bronquiolitis obliterante, la neumonitis por hipersensibildad, la linfangiomiomatosis, la neumonia intersticial usual (NIU), el síndrome de Von Gierke, el síndrome de Osler-Weber-Rendu, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o el carcinoma de células pulmonares pequeñas.