Un compuesto seleccionado de **Fórmula** acetato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.

2.2]oct-2-il]metilo; **Fórmula** ciclopentanocarboxilato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2- il]metilo; y **Fórmula** 2-metilpropanoato de {2-[(isobutiriloxi)metiI]-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2- il}metilo; o una de sus sales farmaceuticamente aceptable

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de azabiciclooctan-3-ona y al uso de los mismos en terapia. Más en particular, la presente invención se refiere a derivados de azabiciclooctan-3-ona para el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como, por ejemplo, el cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades cardiacas.

Antecedentes de la invención

El objetivo más común de mutaciones en tumores es el gen p53. El hecho de que alrededor de la mitad de todos los tumores humanos lleven mutaciones en este gen es un testimonio consistente de su función crítica como supresor de tumores. p53 detiene el ciclo celular y/o provoca la apoptosis en respuesta a diferentes estímulos de estrés, incluyendo el daño al ADN, hipoxia y activación oncogénica (Ko y Prives, 1996; Sherr, 1998). Tras la activación, p53 inicia las respuestas biológicas dependientes de p53 mediante la transactivación transcripcional de genes objetivo específicos que llevan patrones de unión al ADN de p53. Además, la proteína p53 multifacética puede promover la apoptosis por represión de determinados genes que carecen de sitios de unión de p53 y mecanismos independientes de la transcripción también (Bennett et al., 1998; Gottlieb y Oren, 1998; Ko y Prives, 1996). El análisis de un gran número de genes p53 mutantes en tumores humanos, ha puesto de manifiesto una fuerte selección por mutaciones que inactivan la función de unión al ADN específica de p53; la mayoría de las mutaciones en tumores son mutaciones puntuales agrupadas en el dominio central de p53 (restos 94-292) que albergan la actividad de unión al ADN específica (Béroud y Soussi, 1998).

Tanto la detención del ciclo celular como la apoptosis inducidas por p53 podrían estar implicadas en la supresión de tumores mediados por p53. Aunque la detención del ciclo celular inducida por p53 podría en principio invertirse de diferentes formas, sería ventajoso que la muerte celular inducida por p53 fuera irreversible. De hecho, hay pruebas de modelos animales in vivo (Symonds et al., 1994) y de tumores humanos (Bardeesy et al., 1995) que indican que la apoptosis dependiente de p53 tiene una función principal en la eliminación de tumores emergentes, en particular en respuesta a la señalización oncogénica. Además, la capacidad de p53 para inducir la apoptosis a menudo determina la eficacia de la terapia del cáncer (Lowe et al., 1994). Teniendo en cuenta el hecho de que más de 50% de los tumores humanos llevan las mutaciones de p53, parece muy conveniente restablecer la función de supresión del crecimiento tumoral mediado por p53 genéticamente intacto. La ventaja de este enfoque es que permitirá la eliminación selectiva de células tumorales que llevan el p53 mutante. Las células tumorales son particularmente sensibles a la reactivación de p53, supuestamente por dos razones principales. Primero, las células tumorales están sensibilizadas frente a la apoptosis debido a la activación de oncogenes (revisado en Evan y Littlewood; 1998). Segundo, las proteínas p53 mutantes tienden a acumularse con niveles altos en células tumorales. Por lo tanto, la restauración de la función natural de p53 mutante abundante y supuestamente “activado”, provocaría una respuesta apoptótica masiva en las células tumorales ya sensibilizadas, mientras que las células normales que expresan niveles bajos o indetectables de p53 no deberían afectarse. La viabilidad de la reactivación de p53 como una estrategia anticancerígena está apoyada por el hecho de que una amplia variedad de proteínas p53 mutantes son susceptibles de reactivación. Una estrategia terapéutica basada en el rescate de la apoptosis inducida por p53 debería, por lo tanto, ser poderosa y ampliamente aplicable.

Se puede mostrar que, en general, el mal funcionamiento de la ruta de p53 está implicado en una serie de enfermedades, tales como las enumeradas antes en esta memoria. Realmente, además de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, algunos autores han mostrado la implicación del funcionamiento deficiente de p53 en una serie de otros estados patológicos, p. ej., enfermedades autoinmunes y enfermedades cardiacas.

Así pues, en un artículo de Mountz et al. (1994), se expone que las enfermedades autoinmunes humanas comparten la característica común de un desequilibrio entre la producción y la destrucción de diferentes tipos de células incluyendo linfocitos (LES), células sinoviales (AR) y fibroblastos (escleroderma). Los oncogenes, incluyendo bcl-2, p-53 y myc, que regulan la apoptosis, también son expresados de forma anómala. De acuerdo con los autores, las terapias específicas que inducen apoptosis sin producir efectos secundarios deberían mejorar el tratamiento de la enfermedad autoinmune.

Bonafe M. et al. (2004) presentan datos que sugieren que el polimorfismo del codón 72 de p53 contribuye a una variabilidad genéticamente determinada en la susceptibilidad apoptótica entre la gente mayor, lo cual tiene una función potencialmente relevante en el contexto de una afección patológica relacionada con la edad, tal como la isquemia miocárdica.

Okuda et al. (2003) presentan resultados que sugieren que p53 puede estar implicado en el proceso regulador de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) a través del control de la producción de citoquinas y/o la eliminación apoptótica de células inflamatorias. La EAE como modelo para las enfermedades inflamatorias autoinmunes del sistema nervioso central (SNC) es un modelo ampliamente usado para la enfermedad humana esclerosis múltiple.

Considerados juntos, estos descubrimientos sugieren que la restauración farmacológica de la función de p53 sería beneficiosa en una serie de trastornos y enfermedades.

Los autores de la presente invención han encontrado que el compuesto PRIMA-1 (es decir 2,2-bis(hidroximetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona) (descrito en el documento WO 02/24692), es capaz de inducir la apoptosis de células que llevan p53 mutante. Más tarde también encontraron algunos análogos de Prima-1 que mostraron resultados similares (descritos en el documento WO 03/070250). Además, el documento 04/084893 describe el uso de algunos derivados de azabiciclooctan-3-ona,

p. ej., PRIMA-1, para preparar un medicamento para usar en el tratamiento del melanoma maligno y/o una afección patológica que implica la angiogénesis indeseada. No obstante, sigue existiendo una necesidad general de compuestos que tengan actividad en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el mal funcionamiento de p53. Preferiblemente, dichos compuestos deben tener propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas. Un objetivo principal de la presente invención es proporcionar dichos compuestos.

Nielsen et al., J. Org. Chem. 31, 1053-1057 (1996), describen el compuesto 2(hidroximetil)-2-(metoximetil)quinuclidin-3-ona, pero no se menciona su uso médico en este artículo.

Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente varios derivados de azabiciclooctan-3-ona que presentan una actividad alta en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el mal funcionamiento de p53. No solo presentan una alta potencia, sino que también se cree que tienen propiedades ADME muy favorables debido a su valor de cLogP más alto, lo que permitirá una absorción celular alta. Varios de los análogos se pueden considerar también como profármacos de Prima-1.

Los derivados de azabiciclooctan-3-ona de la invención se consideran potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, enfermedades autoinmunes y enfermedades cardiacas, y en especial en el tratamiento de trastornos en los que puede estar implicado el mal funcionamiento de la ruta de p53, y este descubrimiento forma la base de la presente invención. Además, se cree que los compuestos en la presente invención tienen efectos adicionales que son positivos para el tratamiento de los trastornos mencionados antes, como se describirá con más detalle a continuación en el presente documento.

Las 3-quinuclidinonas 2-sustituidas se han descrito previamente en el contexto biológico pero no en las áreas terapéuticas mencionadas antes. Así pues, las 2-[N'-(Oalcoxifenil)piperazinometil]-3-quinuclidinonas (Biel et al., patente de EE.UU. nº 3.598.825) se han descrito como depresores del sistema nervioso y las 2-metilen-3quinuclidinonas sustituidas con amina se han descrito como agentes antibacterianos (Elkin et al. patente de EE.UU. nº 3.726.877) y agentes antidepresivos (Biel et al.,

10...

1. Un compuesto seleccionado de

**(Ver fórmula)**

acetato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]metilo;

**(Ver fórmula)**

ciclopentanocarboxilato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2il]metilo; y

**(Ver fórmula)**

10 2-metilpropanoato de {2-[(isobutiriloxi)metiI]-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2il}metilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto seleccionado de

**(Ver fórmula)**

2-(hidroximetil)-2-(metoximetil)quinuclidin-3-ona;

**(Ver fórmula)**

acetato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]metilo;

**(Ver fórmula)**

ciclopentanocarboxilato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2il]metilo;

**(Ver fórmula)**

5 2-metilpropanoato de {2-[(isobutiriloxi)metiI]-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2il}metilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que 15 comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional es un compuesto útil en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el compuesto farmacéuticamente activo adicional se selecciona de adriamicina, melfalán y cisplatino.

25 7. Un compuesto seleccionado de

**(Ver fórmula)**

2-(hidroximetil)-2-(metoximetil)quinuclidin-3-ona;

**(Ver fórmula)**

acetato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]metilo;

**(Ver fórmula)**

ciclopentanocarboxilato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2il]metilo;

**(Ver fórmula)**

2-metilpropanoato de {2-[(isobutiriloxi)metiI]-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-210 il}metilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de un trastorno seleccionado de enfermedades hiperproliferativas, enfermedades autoinmunes y enfermedades cardiacas.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el trastorno es cáncer.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o reivindicación 8, para usar

en combinación con uno o más fármacos adicionales útiles en el tratamiento de 20 enfermedades hiperproliferativas.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el uno o más fármacos adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas se seleccionan de adriamicina, melfalán y cisplatino.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, para usar en combinación con tratamiento de radiación.

12. El uso de un compuesto seleccionado de

**(Ver fórmula)**

2-(hidroximetil)-2-(metoximetil)quinuclidin-3-ona;

**(Ver fórmula)**

acetato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]metilo;

**(Ver fórmula)**

ciclopentanocarboxilato de [2-(metoximetil)-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2il]metilo; y

**(Ver fórmula)**

2-metilpropanoato de {2-[(isobutiriloxi)metiI]-3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2il}metilo; y una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de enfermedades hiperproliferativas,

20 enfermedades autoinmunes y enfermedades cardiacas.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno es cáncer.