DERIVADOS DE ALOE-EMODINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE PATOLOGÍAS NEOPLÁSICAS.

Compuestos de fórmula **(Ver fórmula)**donde R puede ser el radical de:

- un ácido policarboxílico alifático de cadena lineal o ramificada C2-C6 saturado o insaturado, sustituido también en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados; - un ácido policarboxílico arílico sustituido también en el anillo aromático por restos hidrófilos pequeños; - un aminoácido; - un acetal del aminoazúcar daunosamina; - un ácido inorgánico

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2002/001604.

Solicitante: UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PADOVA.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA VIII FEBBRAIO 1848 N. 2 35122 PADOVA ITALIA.

Inventor/es: PALU\', GIORGIO, CARLI, MODESTO, PECERE, TERESA, ZAGOTTO,GIUSEPPE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 10 de Mayo de 2002.

Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C229/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de hidrógeno.
  • C07C229/36 C07C 229/00 […] › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
  • C07C69/00J3
  • C07D209/20 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › sustituidos adicionalmente por átomos de nitrógeno, p. ej. triptofano.
  • C07F9/09A7
  • C07H15/244 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Radicales antraquinona, p. ej. senósidos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/223 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de alfa aminoácidos.
  • A61K31/225 A61K 31/00 […] › Acidos policarboxílicos.
  • A61K31/661 A61K 31/00 […] › Acidos de fosforo o sus esteres que no tengan enlace P — C, p. ej. fosfosal, diclorvos, malation.
  • A61K31/704 A61K 31/00 […] › unidos a un sistema carbocíclico condensado, p. ej. senósidos, tiocolcicósidos, escina, daunorubicina, digitoxina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07C229/08 C07C 229/00 […] › estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de hidrógeno.
  • C07C229/36 C07C 229/00 […] › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
  • C07C69/017 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de compuestos hidroxilados cuyo grupo hidroxilo esterificado está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D209/20 C07D 209/00 […] › sustituidos adicionalmente por átomos de nitrógeno, p. ej. triptofano.
  • C07F9/09 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Esteres de ácidos fosfóricos.
  • C07H15/244 C07H 15/00 […] › Radicales antraquinona, p. ej. senósidos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/223 A61K 31/00 […] › de alfa aminoácidos.
  • A61K31/225 A61K 31/00 […] › Acidos policarboxílicos.
  • A61K31/661 A61K 31/00 […] › Acidos de fosforo o sus esteres que no tengan enlace P — C, p. ej. fosfosal, diclorvos, malation.
  • A61K31/704 A61K 31/00 […] › unidos a un sistema carbocíclico condensado, p. ej. senósidos, tiocolcicósidos, escina, daunorubicina, digitoxina.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07C229/08 C07C 229/00 […] › estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de hidrógeno.
  • C07C229/36 C07C 229/00 […] › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
  • C07C69/017 C07C 69/00 […] › Esteres de compuestos hidroxilados cuyo grupo hidroxilo esterificado está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D209/20 C07D 209/00 […] › sustituidos adicionalmente por átomos de nitrógeno, p. ej. triptofano.
  • C07F9/09 C07F 9/00 […] › Esteres de ácidos fosfóricos.
  • C07H15/244 C07H 15/00 […] › Radicales antraquinona, p. ej. senósidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de aloe-emodina y a su uso en el tratamiento de patologías neoplásicas. TÉCNICA ANTERIOR

Como es sabido, las estrategias terapéuticas

adoptadas para el tratamiento de neoplasias tienen esencialmente el objetivo de matar todas las células malignas tanto en los sitios primarios como en los

metastatizados. Con este fin se pueden usar diversos procedimientos terapéuticos, desde cirugía a radioterapia para tumores localizados en áreas u órganos bien definidos, a quimioterapia para tumores locales o sistémicos, a endocrinoterapia para tumores dependientes de hormonas, a inmunoterapia y termoterapia. Para conseguir una terapia eficaz para erradicar las células tumorales, se pueden usar todos los procedimientos anteriores solos o en combinación, dependiendo del tipo de célula tumoral y de la fase de la enfermedad.

La solución terapéutica más frecuente es probablemente la quimioterapia, tanto sola como en combinación con los procedimientos terapéuticos anteriormente mencionados. Un agente quimioterapéutico ideal debería ser selectivo para las células tumorales y no debería producir graves efectos adversos sobre células normales así como efectos tóxicos sistémicos. Sin embargo, a pesar de los considerables esfuerzos de investigación llevados a cabo durante años para identificar agentes anticancerosos selectivos, ningún compuesto, usado solo o en combinación con otros compuestos, ha demostrado poseer un índice terapéutico satisfactorio, es decir, la relación entre la eficacia

sobre las células tumorales y la ausencia de efectos citotóxicos sobre células no malignas. Los agentes anticancerosos conocidos y en uso clínico son muchos y muchos son los mecanismos que están en la base de su citotoxicidad para las células tumorales. Los fármacos alquilantes, tales como las mostazas de nitrógeno, estuvieron entre los primeros que se usaron, seguidos por los fármacos antimetabólicos, los antagonistas de folatos, tales como metrotexato, o los antagonistas de purina, tales como 6-mercaptopurina, o los antagonistas de pirimidina, tales como 5-fluoroacilo, los bloqueantes de la mitosis celular de origen vegetal, tales como vincristina y vinblastina, y las podofilotoxinas, los antibióticos, tales como mitomicinas, antraciclinas y bleomicinas, nitrosoureas, compuestos de coordinación de platino y, más recientemente, los así denominados modificadores de la respuesta biológica, tales como el interferón α y una enzima, tal como asparaginasa. Todos los fármacos anteriormente mencionados se usan ampliamente, tanto solos como en combinación, en una amplia gama de neoplasias, desde tumores localizados en órganos definidos a tumores sistémicos. En el caso de

tumores de origen neuroectodérmico, tales como por ejemplo neuroblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET), sarcoma de Ewing, melanoma,

microcitoma, etc., los agentes quimioterapéuticos usualmente empleados, aunque no específicos, pueden ser, por ejemplo, vincristina y vinblastina, compuestos de coordinación de platino y otros compuestos adecuados para el objetivo.

A pesar de la conocida eficacia de numerosos de los mencionados compuestos, ninguno de ellos ha demostrado tener el perfil ideal anteriormente mencionado. De hecho, incluso se ha encontrado una resistencia múltiple de las células tumorales a dichos agentes, a la vez que se

producen efectos tóxicos sobre el resto de células.

Con el fin de identificar compuestos capaces de actuar selectivamente sobre células tumorales sin inducir graves efectos citotóxicos sobre el resto de células proliferativas o efectos tóxicos generales, los inventores centraron su atención en un compuesto natural, aloe-emodina, y encontraron que éste tiene una citotoxicidad específica para las células tumorales de origen neuroectodérmico y no induce ningún efecto tóxico grave (solicitud de patente italiana Nº MI 2000A001216).

Aloe-emodina (AE) adolece de la desventaja de ser poco soluble en agua y en solución fisiológica, mientras que es únicamente soluble en alcoholes calientes, éteres, benceno y en agua alcalinizada mediante amoníaco o acidificada mediante ácido sulfúrico. Por tanto, desde el punto de vista de la práctica farmacéutica, dicha característica vuelve problemático el uso del mismo en la preparación de productos farmacéuticos útiles para tratamientos terapéuticos.

Pecere, T y col. (Cancer Research 2000, 60, 28002804) describen aloe-emodina como un nuevo tipo de agente anticanceroso con actividad selectiva frente a tumores neuroectodérmicos.

Abrahamson, H. N. y col. (J. Med Chem. 1986, 29, 1709-1714) describen un derivado de aloe-emodina con glucosamina con el fin de obtener compuestos modelo solubles en agua sin dar a conocer sin embargo la actividad antitumoral de los mismos.

Es, por tanto, un objeto de la presente invención, proporcionar derivados de aloe-emodina (AE) que presentan una solubilidad mejorada, manteniendo a la vez la misma actividad biológica que AE y siendo potenciales profármacos de AE. RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha encontrado de manera sorprendente que los

derivados de aloe-emodina en posición 3' (que soportan tanto una carga positiva como una negativa) presentan propiedades de solubilidad mejoradas y, al mismo tiempo, muestran citotoxicidad para las células tumorales in vitro, también de origen ectodérmico.

Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar derivados de aloe-emodina de fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde R puede ser el radical de: un ácido policarboxílico alifático de cadena lineal o ramificada C2-C6 saturado o insaturado, o un ácido policarboxílico arílico o un aminoácido o un acetal con un aminoazúcar o un grupo de un ácido inorgánico.

Es un objeto adicional de la presente invención el uso de los mencionados derivados de aloe-emodina en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de patologías neoplásicas, también de origen neuroectodérmico.

Es un objeto más adicional de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan dichos derivados como principios activos, que sean adecuadas para el tratamiento de patologías neoplásicas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las características y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor en relación a la siguiente descripción detallada.

En los derivados de aloe-emodina de fórmula (I) el radical R del grupo hidroxilo en posición 3' puede ser:

un ácido policarboxílico alifático saturado o

insaturado con una cadena lineal o ramificada de

entre 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos también

en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados. Cuando R es un ácido alifático de grupo a), dicho ácido se selecciona preferiblemente entre uno de los siguientes grupos; (i) ácido dicarboxílico alifático saturado lineal, por ejemplo, ácidos oxálico, málico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, diglicólico; (ii) o uno ramificado; (iii) o uno insaturado, por ejemplo, ácido maleico, (iv) o un ácido tricarboxílico, por ejemplo, ácido cítrico; un ácido policarboxílico arílico sustituido también en el anillo aromático por restos hidrófilos pequeños, tales como por ejemplo OH, CH2OH y equivalentes. Cuando R es un ácido aromático del grupo b) dicho ácido se selecciona preferiblemente entre el grupo constituido por sistemas aromáticos que contienen uno o más anillos, sustituyentes hidrófilos, si hay alguno, y al menos dos grupos carboxílicos, tales como por ejemplo ácido ftálico y ácido 1,2,4-bencenotricarboxílico; un aminoácido (grupo amino en α o en otras posiciones), por ejemplo, alanina, isoleucina, tirosina, triptófano y GABA; un acetal con un aminoazúcar, tal como daunosamina y equivalentes; el resto de un ácido inorgánico, tal como por ejemplo ácido fosfórico y equivalentes. Además, en los derivados que forman el objeto de la

presente invención, en los que R pertenece a los grupos a) y b), los grupos carboxílicos no esterificados pueden estar en forma libre o salificada; en el último caso, se pueden usar contraiones conocidos y farmacéuticamente aceptables, prefiriéndose especialmente sodio o potasio. En los derivados que forman el objeto de la presente invención, en los que R pertenece a los grupos c) y d),

el grupo amina puede estar...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

donde R puede ser el radical de:

- un ácido policarboxílico alifático de cadena lineal o ramificada C2-C6 saturado o insaturado, sustituido también en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados;

- un ácido policarboxílico arílico sustituido también en el anillo aromático por restos hidrófilos pequeños;

- un aminoácido;

- un acetal del aminoazúcar daunosamina;

- un ácido inorgánico.

2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos ácidos alifáticos policarboxílicos se seleccionan entre el grupo constituido por ácidos dicarboxílicos o tricarboxílicos, sustituidos también en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados.

3. Los compuestos según la reivindicación 2, en los que dichos ácidos alifáticos policarboxílicos se seleccionan entre el grupo constituido por los ácidos oxálico, málico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, maleico, diglicólico y cítrico.

4. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que los ácidos policarboxílicos arílicos se seleccionan entre el grupo constituido por sistemas aromáticos que

contienen, si hay alguno, uno o dos anillos y sustituyentes hidrófilos, y al menos dos grupos carboxílicos.

5. Los compuestos según la reivindicación 4, en los que dichos ácidos policarboxílicos arílicos se seleccionan entre el grupo constituido por ácido ftálico y ácido 1,2,4-bencenotricarboxílico.

6. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos aminoácidos se seleccionan entre el grupo constituido por aminoácidos con el grupo amino en α o en otras posiciones, tales como alanina, isoleucina, tirosina, triptófano y GABA.

7. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos ácidos inorgánicos se seleccionan entre el grupo constituido por ácido fosfórico.

8. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, en los que el grupo carboxílico libre se salifica mediante contraiones farmacéuticamente aceptables.

9. Los compuestos según la reivindicación 8, en los que los contraiones son sodio o potasio.

10. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6, en los que el grupo amínico libre se salifica mediante grupos aniónicos farmacéuticamente aceptables.

11. Los compuestos según la reivindicación 10, en los que los grupos aniónicos se seleccionan entre el grupo constituido por acetato, trifluoroacetato, nitrato,

cloruro, bromuro, sulfato ácido.

12. Uso de compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

donde R puede ser el radical de:

- un ácido policarboxílico alifático de cadena lineal o ramificada C2-C6 saturado o insaturado, sustituido también en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados;

- un ácido policarboxílico arílico sustituido también en el anillo aromático por restos hidrófilos pequeños;

- un aminoácido;

- un acetal de un aminoazúcar;

- un ácido inorgánico. y sus sales, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico de patologías neoplásicas

13. El uso de compuestos según la reivindicación 12, en el que dichos ácidos policarboxílicos alifáticos se seleccionan entre el grupo constituido por ácidos dicarboxílicos o tricarboxílicos, sustituidos también en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados.

14. El uso de los compuestos según la reivindicación 13, en el que dichos ácidos policarboxílicos alifáticos se seleccionan entre el grupo constituido por los ácidos oxálico, málico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, maleico, diglicólico y cítrico.

15. El uso de los compuestos según la reivindicación 12, en el que dichos ácidos policarboxílicos arílicos se seleccionan entre el grupo constituido por sistemas aromáticos que contienen, si hay alguno, uno o dos anillos y sustituyentes hidrófilos, y al menos dos grupos carboxílicos.

16. El uso de los compuestos según la reivindicación 15, en el que dichos ácidos policarboxílicos arílicos se seleccionan entre el grupo constituido por ácido ftálico y ácido 1,2,4-bencenotricarboxílico.

17. El uso de los compuestos según la reivindicación 12, en el que dichos aminoácidos se seleccionan entre el grupo constituido por aminoácidos con el grupo amino en α

o en otras posiciones, tales como alanina, tirosina, triptófano y GABA.

18. El uso de los compuestos según la reivindicación 12, en el que dichos aminoazúcares se seleccionan entre el grupo constituido por daunosamina.

19. El uso de los compuestos según la reivindicación 12, en el que dichos ácidos inorgánicos se seleccionan entre el grupo constituido por ácido fosfórico.

20. Composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

donde R puede ser el radical de:

- un ácido policarboxílico alifático de cadena lineal o ramificada C2-C6 saturado o insaturado, sustituido también en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados;

- un ácido policarboxílico arílico sustituido también en el anillo aromático por restos hidrófilos pequeños;

- un aminoácido;

- un acetal de un aminoazúcar;

- un ácido inorgánico. y sus sales, en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables para uso terapéutico, adecuados para administrar y liberar el principio activo a una velocidad controlada.

21. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20 adecuadas para la administración mediante las rutas parenteral, intravenosa, subcutánea, e intramuscular.

22. Las composiciones según la reivindicación 20 adecuadas para la administración oral en forma de gránulos, polvos, comprimidos, píldoras y cápsulas.

23. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20 adecuadas para la administración tópica y transcutánea.

24. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20 adecuadas para los efectos laxantes en el trasplante autólogo de médula ósea.

25. Procedimiento para la preparación de un fármaco para el tratamiento de patologías neoplásicas, caracterizado

24 porque, al menos un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

- un ácido policarboxílico alifático de cadena lineal o ramificada C2-C6 saturado o insaturado, sustituido también en la cadena alifática por grupos hidrófilos adecuados;

- un ácido policarboxílico arílico sustituido

también en el anillo aromático por restos hidrófilos 15 pequeños;

- un aminoácido;

- un acetal de un aminoazúcar;

- un ácido inorgánico.

y sus sales, es el principio activo del fármaco. 20


 

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