Composición para el tratamiento de un paciente humano o animal que presenta un trastorno o afección que requiere la estimulación del sistema nervioso central de dicho paciente,

comprendiendo dicha composición, como mínimo, un conjugado de anfetamina con ornitina, una sal del mismo, un derivado del mismo o una combinación de los mismos

Antecedentes de la invención

La presente tecnología se refiere, en general, a profármacos/composiciones novedosos del estimulante anfetamina (es decir, 1-fenilpropan-2-amina) y, en particular, a conjugados de anfetamina con el aminoácido no estándar ornitina, a sales del mismo, a derivados del mismo o a combinaciones de los mismos. Además, la presente tecnología se refiere asimismo, en general, a las utilizaciones de dichos nuevos profármacos/composiciones.

Por lo menos en un aspecto, la presente tecnología se refiere a una composición de liberación lenta/sostenida/controlada de anfetamina, en forma de profármaco, que permite la administración lenta/sostenida/controlada del estimulante al sistema sanguíneo de una persona o animal dentro de un intervalo terapéutico seguro tras la administración oral. Como mínimo, algunas composiciones/formulaciones según la presente tecnología pueden disminuir el efecto de rebote, el estrés cardiovascular, el potencial de dependencia/adicción y/u otros efectos secundarios habituales en los estimulantes asociados con la anfetamina y compuestos similares. Dichas composiciones también pueden aumentar la duración de la eficacia terapéutica, la facilidad de aplicación, el cumplimiento por parte del paciente y/o cualquier combinación de estas características cuando se administran, particularmente, por vía oral.

Los estimulantes, incluida la anfetamina y sus derivados, hacen aumentar la actividad del sistema nervioso simpático y/o el sistema nervioso central (SNC) y se prescriben para el tratamiento de una serie de afecciones y trastornos que incluyen principalmente, por ejemplo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el trastorno por déficit de atención (TDA), la obesidad, la narcolepsia, la pérdida del apetito, la depresión, la ansiedad y el insomnio.

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños se ha tratado durante muchos años con estimulantes. Sin embargo, más recientemente, el aumento del número de prescripciones de tratamiento para el TDAH en la población adulta ha superado a veces el crecimiento del mercado pediátrico. Aunque existen diversos fármacos que se utilizan en la actualidad para el tratamiento del TDAH, tal como el metilfenidato (disponible en el mercado, por ejemplo, a través de Novartis International AG (con sede en Basilea, Suiza) con el nombre comercial Ritalin®), o la atomoxetina no estimulante (comercializada por Eli Lilly and Company (con sede en Indianápolis (Indiana), USA) como Strattera®), la anfetamina ha sido el fármaco precursor en el tratamiento del TDAH. Por otra parte, durante los ensayos en escuelas, los no estimulantes han demostrado ser menos eficaces que los derivados anfetamínicos a la hora de mejorar el comportamiento y la atención de los niños afectados por TDAH.

La terapia inicial con fármacos para tratar el TDAH se limitó a formulaciones de acción rápida y liberación inmediata de estimulantes (por ejemplo, Dexedrine®, que es sulfato de dextroanfetamina puro, comercialmente disponible a través de Smith Kline and French, con sede en el Reino Unido), lo que desencadenó una serie de efectos secundarios potencialmente no deseados, incluido, por ejemplo, un rápido desgaste del efecto terapéutico del principio activo estimulante, lo que provoca síntomas de rebote, estrés/trastornos cardiovasculares (por ejemplo, aumento de la frecuencia cardíaca, hipertensión, miocardiopatía), otros efectos secundarios (por ejemplo, insomnio, euforia, episodios psicóticos), adicción y dependencia.

Se observa un deterioro del comportamiento (rebote/”bajón”) en una proporción significativa de niños afectados por TDAH a medida que los efectos del medicamento desaparecen, habitualmente por la tarde o al anochecer. Los síntomas de rebote incluyen, por ejemplo, irritabilidad, mal humor, una hiperactividad más acusada que cuando no se toma medicación, tristeza, llanto y, en casos excepcionales, episodios psicóticos. Dichos síntomas pueden desaparecer rápidamente o prolongarse durante varias horas. Algunos pacientes pueden experimentar un rebote/bajón tan grave que obliga a interrumpir el tratamiento. Los efectos del rebote/bajón también pueden dar lugar a conductas adictivas en los pacientes, empujándolos a tomar dosis adicionales de estimulante con la intención de evitar los efectos negativos del rebote/bajón y los efectos secundarios.

Los estimulantes, tal como el metilfenidato y la anfetamina, han mostrado efectos noradrenérgicos y dopaminérgicos que pueden provocar episodios cardiovasculares, por ejemplo, aumento de la frecuencia cardíaca, hipertensión, palpitaciones, taquicardia y, en casos aislados, miocardiopatía, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte súbita. En consecuencia, los estimulantes disponibles actualmente exponen a los pacientes a anomalías cardiacas estructurales preexistentes u otras indicaciones cardiacas graves con riesgos aún mayores para la salud y a menudo no se utilizan o se utilizan con precaución en esta población. Sin embargo, cabe destacar que los efectos cardiovasculares de los estimulantes, por ejemplo sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial, dependen de la dosis administrada. En consecuencia, se considera que un tratamiento que mantenga las concentraciones eficaces en sangre de estimulantes al mínimo durante un periodo terapéuticamente beneficioso da lugar a menores riesgos cardiovasculares.

La anfetamina y muchos de sus derivados (por ejemplo, la metanfetamina y la 3,4-metilendioximetanfetamina o “éxtasis”) son ampliamente utilizados indebidamente con diversos fines, tales como obtención de euforia, períodos prolongados de alerta/vigilia o pérdida rápida de peso, o por parte de pacientes con TDAH que han desarrollado un hábito excesivo de automedicación con el fin de evitar la manifestación de síntomas de rebote, por ejemplo ansiedad

o depresión. Los efectos buscados por estos posibles consumidores tienen su origen en la estimulación del sistema nervioso central y han llevado a la clasificación de la anfetamina y de algunos derivados dentro de la lista II o incluso la lista I (la d-anfetamina y la L-anfetamina individualmente y cualquier combinación de ambas se incluyen en la lista II) de la Ley de Sustancias Reguladas (CSA) de USA, aprobada en 1970. Ambas clasificaciones se definen por el elevado potencial adictivo de las sustancias incluidas en las mismas. Las sustancias incluidas en la lista II tienen un uso médico aceptado, al contrario que las incluidas en la lista I, siempre según la CSA. Actualmente, todos los productos de anfetamina, incluidas las composiciones con formulaciones de liberación sostenida y los profármacos de los mismos, están obligados a incluir una advertencia enmarcada en recuadro negro en la etiqueta del medicamento con el fin de informar a los pacientes sobre el potencial adictivo y de dependencia de las anfetaminas.

En la técnica convencional, se puso de manifiesto que la mayor parte de los efectos secundarios de las anfetaminas están causados por un gran aumento inicial de la concentración en sangre del estimulante, que rápidamente desciende a niveles inferiores a los de eficacia terapéutica (por lo general durante las primeras 4-6 horas). En consecuencia, más tarde se moduló la elevada potencia de la dextroanfetamina (d-anfetamina) mediante una serie de nuevos medicamentos con mayores perfiles de liberación sostenida, con lo que se alcanzó una administración más lenta de la anfetamina al torrente sanguíneo con el objetivo de alcanzar unos resultados terapéuticos y una pauta terapéutica más seguros y con un menor potencial adictivo. Los métodos y tecnologías para generar picos menores en las concentraciones de fármaco en sangre incluyen, por ejemplo, la utilización de sales mixtas y composiciones isoméricas (es decir, diferentes sales de d-anfetamina y la menos potente L-anfetamina), formulaciones de liberación prolongada/controlada/sostenida (por ejemplo, Adderall X®, disponible en el mercado a través de Shire US, Inc., con sede en Wayne (Pensilvania), USA) y, más recientemente, profármacos de anfetamina (Vyvanse™, también disponible en el mercado a través de Shire). La opción de tratamiento farmacológico ideal debe dar lugar a concentraciones en sangre de estimulante comprendidas dentro de un estrecho intervalo terapéutico durante un período prolongado, seguido por un período prolongado de desaparición gradual con el fin de minimizar el estrés cardiovascular y el deterioro del comportamiento, y debe presentar asimismo propiedades que eviten su uso indebido.

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1. Composición para el tratamiento de un paciente humano o animal que presenta un trastorno o afección que requiere la estimulación del sistema nervioso central de dicho paciente, comprendiendo dicha composición, como mínimo, un conjugado de anfetamina con ornitina, una sal del mismo, un derivado del mismo o una combinación de los mismos.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que, como mínimo, un conjugado de anfetamina es la l-ornitina-danfetamina.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición tiene una actividad farmacológica reducida nula cuando se administra por vías parenterales.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que la sal del conjugado de anfetamina es un mesilato, una sal de clorhidrato, un sulfato, un oxalato, un triflato, un citrato, un malato, un tartrato, un fosfato, un nitrato, un benzoato o una mezcla de los mismos.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición se encuentra en forma de comprimido, cápsula, comprimido oblongo, pastilla, tableta, polvos para uso oral, solución, película para uso oral, tira fina o suspensión.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el comprimido, pastilla o tableta es masticable.

7. Composición según la reivindicación 1, en la que, como mínimo, un conjugado de anfetamina, una sal del mismo, un derivado del mismo o una combinación de los mismos están presentes en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg, preferentemente entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 250 mg, más preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que, como mínimo, un conjugado de anfetamina, una sal del mismo, un derivado del mismo o una combinación de los mismos está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC terapéuticamente bioequivalente a la utilización de anfetamina sola, pero que no proporciona ningún pico de Cmax ni una Cmax equivalente.

9. Utilización, como mínimo, de un conjugado de anfetamina con ornitina, una sal del mismo, un derivado del mismo

o una combinación de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un paciente que presenta un trastorno o afección que requiere la estimulación del sistema nervioso central, en la que la composición farmacéutica se administra por vía oral a dicho paciente.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que, como mínimo, un conjugado de anfetamina es la l-ornitina-danfetamina.

11. Utilización según la reivindicación 9, en la que dicha administración oral comprende la administración de un comprimido, cápsula, comprimido oblongo, pastilla, tableta, polvos para uso oral, solución oral, película para uso oral, tira fina o suspensión oral.

12. Utilización según la reivindicación 9, en la que la composición farmacéutica está destinada a la administración del conjugado de anfetamina en forma de sal.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que la sal es un mesilato, una sal de clorhidrato, un sulfato, un oxalato, un triflato, un citrato, un malato, un tartrato, un fosfato, un nitrato, un benzoato o una mezcla de los mismos.

14. Utilización según la reivindicación 9, en la que la composición farmacéutica contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg, preferentemente entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 250 mg, más preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, del, como mínimo, un conjugado de anfetamina, una sal del mismo, un derivado del mismo o una combinación de los mismos.

15. Utilización según la reivindicación 9, en la que la composición farmacéutica está destinada a administrar, como mínimo, un conjugado de anfetamina, una sal del mismo, un derivado del mismo o una combinación de los mismos en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC terapéuticamente bioequivalente a la utilización de anfetamina sola, pero que no proporciona ningún pico de Cmax ni una Cmax equivalente.

16. Utilización según la reivindicación 9, en la que el trastorno o afección es un trastorno por déficit de atención con hiperactividad, un trastorno por déficit de atención, obesidad, narcolepsia, pérdida del apetito, depresión, ansiedad, insomnio o una combinación de los mismos.