Compuestos de fórmula (I) **Fórmula** R-CO-NH-R1 (I) en la que R1,

es la cadena de una amina primaria seleccionada entre el grupo constituido por 2-amino-propano y ciclopropilamina; y R es el resto alquilo de un ácido carboxílico seleccionado entre el grupo constituido por ácidos mirístico, palmítico, esteárico y araquídico, para su uso como compuestos activos en el tratamiento terapéutico o preventivo de afecciones o trastornos patológicos que pueden tratarse de forma útil con moléculas que tienen actividad similar a cannabinoides/endocannabinoides, donde dichas patologías se seleccionan entre el grupo constituido por dermatitis, dermatitis de contacto y dermatitis atópica

Campo de aplicación

La presente invención se refiere al uso de acil-derivados grasos de amida con actividad similar a cannabinoides para la preparación de composiciones para la prevención o el tratamiento de afecciones y trastornos patológicos humanos o animales en los que pueden ser útiles compuestos con actividad similar a cannabinoides o endocannabinoides, concretamente dermatitis.

Estado de la técnica

Se sabe desde hace mucho que los cannabinoides, tales como delta-9-tetrahidrocannabinol (-9-THC), el principal constituyente activo de Cannabis sativa, poseen, además de efectos psicoactivos, también propiedades farmacológicas beneficiosas de interés terapéutico potencial en la prevención o el tratamiento de muchas afecciones y enfermedades patológicas (Ameri A., 1999 Progress in Neurobiol. 58: 315-348). Cada vez más pruebas indican que los cannabinoides, tales como cannabidiol u otros derivados de -9-THC, ejercen efectos anti-inflamatorios y analgésicos en diferentes estados inflamatorios agudos y crónicos, incluyendo aquellos de naturaleza autoinmune, tales como artritis y artritis reumatoide, dolor inflamatorio, radiculopatías, asma, colitis ulcerosa y dermatitis (Ameri A. 1999 ref. cit.). Curiosamente, pruebas recientes también apoyan el uso terapéutico potencial de derivados de -9THC en Esclerosis Múltiple (EM) no solamente por su efecto anti-inflamatorio sino también por su acción antiespástica observada en modelos experimentales de EM (encefalitis alérgica experimental, EAE), un resultado que sugiere, a su vez, su capacidad para modular el control motor (Baker D. et. al. 2000, Nature 404, 84-87; Ameri A. 1999 ref. cit). Además, en vista de los efectos neuroprotector y anti-convulsivo de derivados de -9-THC, también se ha postulado que la aplicación terapéutica potencial de derivados cannabino-miméticos es útil en infarto cerebral así como en traumatismo medular o cerebral. Además, se ha formulado la hipótesis de que su uso, en solitario o en asociación con otros fármacos (por ejemplo, opioides), es útil también para el tratamiento de otros trastornos que afectan al sistema nervioso central (SNC), particularmente dolor neuropático crónico (Mas-Nieto M. et al. 2001, Brit.

J. Pharmacol. 132: 1809-16).

También es digno de mención que se ha sugerido que el uso de derivados de cannabinoides, en vista de sus acciones broncodilatadoras y antihipertensora, es útil en afecciones asociadas con insuficiencia respiratoria, deficiencias cardiovasculares e hipertensión (Ameri A., 1999 ref. cit.), mientras que su capacidad para modular la muerte celular (efectos anti-proliferativo y pro-apoptótico) sugiere su potencial utilidad en el tratamiento del cáncer (Ameri A., 1999 ref. cit.). Además, el uso beneficioso de cannabinoides se ha descrito en trastornos asociados con pérdida del apetito o náuseas; de hecho, se ha demostrado que el -9-THC y sus derivados estimulan el apetito en pacientes afectados por el síndrome SIDA en su fase terminal (Ameri A., 1999 ref. cit.) así como reducen la náusea y la emesis que se producen después del tratamiento quimioterapéutico en pacientes oncológicos (Ameri A., 1999 ref. cit.). Finalmente, las moléculas similares a cannabinoides tales como palmitoiletanolamida (PEA) han demostrado inhibir la liberación de mediadores pro-inflamatorios a partir de mastocitos, lo que sugiriere su potencial implicación en la modulación de reacciones alérgicas (Facci L. et al. 1995 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 3376-80).

Sin embargo, a pesar de estas y otras pruebas que sugieren un potencial terapéutico de -9-THC y sus derivados en una gran diversidad de afecciones patológicas diferentes, hasta la fecha el único uso clínico aprobado de estas sustancias es para rebajar la presión intraocular en sujetos con glaucoma (Ameri A., 1999 ref. cit). Aunque esto sugiere, por un lado, dificultades intrínsecas en la comprensión y el desarrollo de una nueva farmacología basada en nociones que se derivan del campo cannabinérgico, es digno de mención, no obstante, que el descubrimiento en los últimos años de receptores de cannabinoides específicos en diferentes especies y tejidos, junto con la aparición de moléculas de origen endógeno, denominadas endocannabinoides, capaces de ejercer efectos cannabino-miméticos después de la unión a estos receptores, ha suscitado un gran interés en el área de la “farmacología de cannabinoides”, cuyo objetivo final es el desarrollo de nuevas estrategias y moléculas farmacológicas beneficiosas útiles en una o más de las afecciones patológicas ejemplificadas anteriormente.

Hasta la fecha, se han identificado dos receptores de cannabinoides diferentes: el llamado receptor CB1 central que se expresa de forma predominante en el SNC así como en algunos tejidos periféricos (Piomelli D. et al. 2000, TIPS 21: 218-24); el llamado receptor CB2 periférico, identificado en 1993, que se expresa en tejidos periféricos, principalmente en diferentes células inmunitarias, pero no en el SNC normal adulto (Piomelli D. et al. 2000). Sin embargo, aunque actualmente existen cada vez más pruebas experimentales que apoyan la existencia de otros receptores de cannabinoides, estos receptores todavía han de identificarse o caracterizarse completamente (Wiley J.L, Martin B.R. 2002, Chem. Phys. Lipids 121: 57-63).

Por otro lado, la primera molécula endógena capaz de unirse a receptores de cannabinoides se aisló de cerebro de cerdo en 1992: esta molécula, llamada anandamida, es N-araquidoniletanolamina, es decir la amida entre ácido araquidónico y etanolamina, cuya presencia en las membranas celulares se desconoce; su identificación y capacidad para unirse a los receptores de CB conocidos ha conducido, junto con otras pruebas, a la sugerencia de que las N-acilamidas que se encuentran en tejidos o células puedan actuar como mediadores cannabino-miméticos endógenos (Martin et al. 1999, Life Sci. 65, 573-595). En lo sucesivo, un intermedio del metabolismo de monoacilglicerol, concretamente el 2-araquidonilglicerol, con actividad cannabino-mimética y afinidad por receptores de cannabinoides también se ha aislado a partir de tejidos de mamífero (Martin et al. 1999 ref. cit). Más recientemente, además, otra molécula de origen endógeno, similar a 2-araquidonoilglicerol (2-AG) pero con un enlace éter entre el radical araquidónico y el C2 del glicerol, que posee actividad endocannabinoide se aisló y se caracterizó (Hanus L. et al. 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 3662-5). Al igual que anandamida, ambos de estos derivados de ácido graso se unen, aunque con diferente afinidad, a los receptores CB1 y CB2 (Martin et al. 1999 ref. cit.). Sin embargo, aunque esto es análogo a los cannabinoides obtenidos de plantas tales como -9-THC o sus derivados sintéticos, cada vez más pruebas demuestran que la anandamida es, a diferencia de estos compuestos, también capaz de unirse al receptor de vaniloides VR1 (De Petrocellis et al. 2000, Chem. Phys Lipids, 108, 191-209). De hecho, aunque hasta la fecha no hay pruebas de que los amino-alquil-indoles, tales como WIN 55.212, se unan a los receptores VR1, estos interactúan sin embargo, además de con receptores de cannabinoides, también con otros receptores conocidos tales como 5-HT3a (Barann M. et al 2002, Brit. J. Pharmacol., 137, 589-96). Por lo tanto, aunque se ha descrito que los endocannabinoides, al igual que los cannabinoides obtenidos de plantas, se unen a receptores CB, no puede excluirse que los endocannabinoides puedan interactuar con otros receptores o, como alternativa, mediante otros mecanismos por ejemplo sistemas enzimáticos. Además, aunque todo esto ha dado un gran impulso a los esfuerzos de investigación enfocados a comprender mejor el significado patofisiológico y terapéutico del sistema endocannabinoide en diferentes tejidos y órganos, el descubrimiento de los endocannabinoides ha dado paso a intentos que ya no están enfocados solamente en el desarrollo de derivados capaces de interactuar con receptores específicos (por ejemplo, receptores CB) sino, en su lugar, capaces de aumentar los efectos de los endocannabinoides de origen endógeno interfiriendo en sistemas enzimáticos implicados en su síntesis y degradación o, en caso contrario, en su captación y liberación celulares. A continuación se representan ejemplos de sustancias que se ha descrito que ejercen actividad similar a cannabinoides: a) derivados de THC por ejemplo HU-210, CP 55940 (Patel S. e Hillard C. J. 2001, J. Pharmacol. Exp. Ther., 297, 62937); b) aminoalquilindoles por ejemplo WIN 55.212 (Patel S. e Hillard C.J. 2001, ref. cit.); c) derivados de endocannabinoides saturados... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

R-CO-NH-R1 (I)

en la que R1, es la cadena de una amina primaria seleccionada entre el grupo constituido por 2-amino-propano y ciclopropilamina; y R es el resto alquilo de un ácido carboxílico seleccionado entre el grupo constituido por ácidos mirístico, palmítico, esteárico y araquídico, para su uso como compuestos activos en el tratamiento terapéutico o preventivo de afecciones o trastornos patológicos que pueden tratarse de forma útil con moléculas que tienen actividad similar a cannabinoides/endocannabinoides, donde dichas patologías se seleccionan entre el grupo constituido por dermatitis, dermatitis de contacto y dermatitis atópica.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es el resto alquilo de ácido mirístico y R1 es el resto alquilo de 2-amino-propano.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es el resto alquilo de ácido palmítico y R1 es el resto alquilo de 2-amino-propano.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es el resto alquilo de ácido esteárico y R1 es el resto alquilo de 2-amino-propano.

5. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, como ingrediente activo para la preparación en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, de composiciones para el tratamiento terapéutico o preventivo de afecciones o trastornos patológicos que pueden tratarse de forma útil con moléculas que tienen actividad similar a cannabinoides/endocannabinoides, en el que dichas patologías se seleccionan entre el grupo constituido por dermatitis, dermatitis de contacto y dermatitis atópica.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dichas composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración oral en forma de polvo granular dispersable, comprimidos, píldoras, cápsulas de gelatina blanda o dura, suspensiones, emulsiones y soluciones.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dichas composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración por vía parenteral, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía endovenosa, en forma de soluciones acuosas u oleosas tamponadas, suspensiones acuosas u oleosas o polvo liofilizado dispersable en disolventes apropiados en el momento de la administración.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dichas composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración por vía tópica, por vía transdérmica, por vía rectal, por vía intranasal o por vía sublingual, en excipientes o dispersantes apropiados en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, geles, pomadas, cremas, parches, supositorios, comprimidos vaginales, aerosol, pulverización y comprimidos.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que en dichos estados patológicos, dichas composiciones terapéuticas que comprenden dichos compuestos de fórmula (I) que tienen actividad similar a cannabinoides/endocannabinoides se usarán en solitario o en asociación con otros medicamentos específicos para la patología o el trastorno a tratar.