COMPUESTOS METÁLICOS MIXTOS LIBRES DE ALUMINIO COMO LIGANTES PARA FOSFATOS.
Compuesto metálico mixto para su utilización como medicamento en el que el compuesto metálico mixto está exento de aluminio y contiene los metales hierro (III) y por lo menos uno de entre magnesio,
calcio, lantano y cerio, y contiene por lo menos uno de entre los iones hidroxilo y carbonato en el que el compuesto metálico mixto presenta una capacidad de unión al fosfato de por lo menos 30% en peso del peso total del fosfato presente, a lo largo de un intervalo de pH de 3 a 7
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06013811.
Solicitante: INEOS HEALTHCARE LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: BANK QUAY 4 LIVERPOOL ROAD WARRINGTON WA5 1AB REINO UNIDO.
Inventor/es: ROBERTS, NORMAN, BRYSON, WEBB, MAURICE, RANKIN, BENJAMIN, JOSEPH.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 18 de Septiembre de 1998.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K33/24 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Metales pesados; Sus compuestos.
- A61K33/26 A61K 33/00 […] › Hierro; Sus compuestos.
- A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
- C01G49/00D
Clasificación PCT:
- A61K33/04 A61K 33/00 […] › Azufre, selenio o teluro; Sus compuestos.
- A61K33/06 A61K 33/00 […] › Aluminio, calcio o magnesio; Sus compuestos.
- A61K33/24 A61K 33/00 […] › Metales pesados; Sus compuestos.
- A61K33/26 A61K 33/00 […] › Hierro; Sus compuestos.
- C01F11/00 QUIMICA; METALURGIA. › C01 QUIMICA INORGANICA. › C01F COMPUESTOS DE BERILIO, MAGNESIO, ALUMINIO, CALCIO, ESTRONCIO, BARIO, RADIO, TORIO O COMPUESTOS DE LOS METALES DE LAS TIERRAS RARAS (hidruros metálicos C01B 6/00; sales de oxácidos de halógenos C01B 11/00; peróxidos, sales de los perácidos C01B 15/00; sulfuros o polisulfuros de magnesio, calcio, estroncio o bario C01B 17/42; tiosulfatos, ditionitos, politionatos C01B 17/64; compuestos que contienen selenio o teluro C01B 19/00; compuestos binarios del nitrógeno con metales C01B 21/06; azidas C01B 21/08; amidas metálicas C01B 21/092; nitritos C01B 21/50; fosfuros C01B 25/08; sales de los oxácidos del fósforo C01B 25/16; carburos C01B 32/90; compuestos que contienen silicio C01B 33/00; compuestos que contienen boro C01B 35/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base C01B 37/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares y de cambiadores de base, p. ej. zeolitas cristalinas, C01B 39/00; cianuros C01C 3/08; sales del ácido ciánico C01C 3/14; sales de cianamida C01C 3/16; tiocianatos C01C 3/20; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; obtención a partir de mezclas, p. ej. a partir de minerales, de compuestos metálicos que son los compuestos intermedios de un proceso metalúrgico para la obtención de un metal libre C22B; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › Compuestos de calcio, estroncio o bario (C01F 7/00 tiene prioridad).
- C01F11/46 C01F […] › C01F 11/00 Compuestos de calcio, estroncio o bario (C01F 7/00 tiene prioridad). › Sulfatos (deshidratación del yeso C04B 11/02).
- C01G49/00 C01 […] › C01G COMPUESTOS QUE CONTIENEN METALES NO CUBIERTOS POR LAS SUBCLASES C01D O C01F (hidruros metálicos C01B 6/00; sales de oxácidos de halógenos C01B 11/00; peróxidos, sales de los perácidos C01B 15/00; tiosulfatos, ditionitos, politionatos C01B 17/64; compuestos que contienen selenio o teluro C01B 19/00; compuestos binarios del nitrógeno con metales C01B 21/06; azidas C01B 21/08; amidas metálicas C01B 21/092; nitritos C01B 21/50; fosfuros C01B 25/08; sales de los oxácidos del fósforo C01B 25/16; carburos C01B 32/90; compuestos que contienen silicio C01B 33/00; compuestos que contienen boro C01B 35/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base C01B 37/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares y de cambiadores de base, p. ej. zeolitas cristalinas, C01B 39/00; cianuros C01C 3/08; sales del ácido ciánico C01C 3/14; sales de cianamida C01C 3/16; tiocianatos C01C 3/20; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; obtención a partir de mezclas, p. ej. a partir de minerales, de compuestos metálicos que son los compuestos intermedios de un proceso metalúrgico para la obtención de un metal libre C21B, C22B; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › Compuestos de hierro.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.
PDF original: ES-2355925_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a compuestos metálicos, particularmente compuestos metálicos libres de aluminio, para aplicación farmacéutica, en particular como aglutinantes para fosfatos.
El documento WO-A-94/09798 describe mezclas o complejos que contienen calcio y sulfato para uso en una amplia variedad de aplicaciones farmacéuticas. Las mezclas o complejos son composiciones inorgánicas derivables de 5 turba, en forma de disoluciones acuosas o materiales singeníticos sintéticos (CaSO4.K2SO4.H2O). No hay ninguna referencia a su capacidad de unión a fosfatos. El documento GB 1.336.866 se refiere a hidróxidos metálicos compuestos que presentan una estructura de capa de cristal y a un procedimiento para su preparación.
En pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis (de los cuales hay 6.000.000 a nivel mundial), las concentraciones de fosfato en el plasma sanguíneo se pueden elevar drásticamente, y tal hiperfosfatemia puede dar 10 como resultado la deposición de fosfato de calcio en el tejido blando. Actualmente, los niveles de fosfato en plasma se reducen mediante la ingesta oral de aglutinantes de fosfatos inorgánicos y orgánicos. El tratamiento más habitual en el Reino Unido es con gel de hidróxido de aluminio (“Aludrox”, a 4 g/día), que forma un fosfato de aluminio insoluble. Sin embargo, esto da como resultado otras complicaciones tóxicas debido a la acumulación de Al, por ejemplo reducción en la producción de hemoglobina, disminución en la reparación y producción natural del hueso, y posible disminución de la 15 función neurológica/cognitiva. Se han logrado mejoras en la capacidad de unión a fosfatos, en comparación con el gel de hidróxido de aluminio, con otros compuestos de aluminio tales como hidróxido de óxido de aluminio microcristalino (bohemita), y se han obtenido ciertas hidrotalcitas; Ookubo et al., Journal Pharmaceutical Sciences (noviembre 1992), 81(11), 1139-1140. Sin embargo, tales compuestos aún dan como resultado una cantidad intolerable de acumulación de aluminio en pacientes con insuficiencia renal. También se conoce el uso de compuestos de calcio, que tienen una mala 20 solubilidad a pH 6-9, por ejemplo carbonato, hidróxido, óxido y/o sulfato de calcio, en forma medicamentosa resistente a jugos gástricos. Sin embargo, por ejemplo, se sabe que, con el carbonato de calcio, se requiere una gran dosis debido a su capacidad relativamente baja in vivo para eliminar el fosfato, siendo también tales dosis elevadas difíciles de administrar. Esto puede provocar complicaciones adicionales asociadas con una ingesta elevada de calcio. También se ha propuesto (documento WO-A-92/01458) controlar los niveles de fosfato en el suero en pacientes que sufren o tienen 25 predisposición a hiperfosfatemia, poniendo en contacto el fosfato ingerido con un compuesto de oxihierro seleccionado de óxidos férricos, oxihidróxidos e hidróxidos. De forma similar, Spengler et al., Nephrol. Dial. Transplant (1996), 11.808-812, sugiere el tratamiento de la hiperfosfatemia con un complejo de dextrano modificado con óxido-hidróxido de hierro (III). Sin embargo, en los ensayos realizados, se administraron cantidades de dosificación extremadamente elevadas a los animales. Además, muchas preparaciones inorgánicas son aglutinantes de fosfatos eficaces sólo durante un 30 intervalo limitado de pH, especialmente un intervalo de pH ácido de alrededor de 3-5. Tales aglutinantes actuales de fosfato, eficaces a pH 3, no se unirían necesariamente de una forma tan eficaz a un pH más elevado, por ejemplo 7, el cual se obtiene en el tubo digestivo inferior, por ejemplo duodeno y más abajo, y en donde puede tener lugar al menos parte de la unión del fosfato. Además, los aglutinantes particularmente alcalinos podrían tamponar el pH del estómago hasta un nivel elevado en el que no tendrían una capacidad de unión a fosfato. 35
De este modo, existe una necesidad urgente y muy extendida de un aglutinante de fosfatos que no libere aluminio en el torrente circulatorio, el cual no proporcione efectos secundarios a largo plazo, el cual se pueda administrar en dosis relativamente bajas, y el cual sea eficaz a lo largo de un amplio intervalo de pH desde, digamos, 2-8.
Sorprendentemente, se ha encontrado que ciertos compuestos metálicos mixtos, que no contienen aluminio, se pueden unir a al menos 30% en peso del peso total de fosfato presente a lo largo de un intervalo de pH de 2-8. 40
Por lo tanto, según un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto metálico mixto, para su utilización como un medicamento en el que el compuesto metálico mixto está libre de aluminio y contiene los metales hierro (III) y al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio, y contiene por lo menos uno de entre los aniones hidroxilo y carbonato en el que el compuesto metálico mixto presenta una capacidad de unión al fosfato de por lo menos 30% en peso del peso total de fosfato presente, a lo largo de un intervalo de pH de 3 a 7. 45
Tales compuestos metálicos mixtos contienen hierro (III) y al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio.
Preferentemente, los compuestos metálicos mixtos contienen de forma adicional, al menos uno de sulfato, cloruro y óxido.
Se cree que los hidroxicarbonatos metálicos mixtos preferidos, que contienen cada uno de magnesio y hierro, tienen una estructura de hidrotalcita. Para tales compuestos metálicos mixtos, generalmente es preferible usar 50 hidrotalcitas no envejecidas, que no se han sometido a una operación de secado.
Sin embargo, aún es más preferible usar un compuesto metálico mixto de calcio/férrico mixto que parece ser igualmente eficaz ya sea que esté envejecido o no.
Incluso más preferentemente, la relación de Ca2+:Fe3+ es al menos 2:1, aún más preferentemente 3:1.
Un compuesto alternativo preferido contiene Ca2+, Mg2+ y Fe3+, más preferentemente en una relación de 3:3:2. 55
A continuación se describirán con más detalle las formas de realización preferidas de la invención con referencia a los siguientes Ejemplos (que también incluyen ensayos comparativos) y representaciones gráficas. En cada una de las Figs. 1, 2, 6, 7 y 8 la ordenada (eje Y) da el porcentaje de fosfato unido, y la abscisa (eje X) da el pH. En las Figuras:
la Fig. 1 muestra el efecto del pH y del envejecimiento sobre el porcentaje de unión a fosfato de los compuestos 5 metálicos mixtos. En la Fig. 1,
○
Mg:Fe
3:1
prep. 2 no envejecida
●
Mg:Fe
3:1
prep. 2 no envejecida
△
Mg:Fe
2:1
prep. 1 no envejecida
▲
Mg:Fe
2:1
prep. 1 envejecido
□
Ca:Fe
3:1
no envejecido
■
Ca:Fe
3:1
envejecida
Ca:Fe:Mg
no envejecida
☆
Ca:Fe:Fe
envejecida
la Fig. 2 muestra el efecto del pH y del secado sobre el porcentaje de unión a fosfato de los compuestos metálicos mixtos. En la Fig. 2,
○
Mg:Fe
3:1
prep. 3 húmeda
●
Mg:Fe
3:1
prep. 3 seca
△
Mg:Fe
2:1
prep. 2 húmeda
▲
Mg:Fe
3:1
prep. 2 seca
□
Ca:Fe
3:1
Húmeda
■
Ca:Fe
3:1
Seca
★
Ca:Fe:Mg
Húmeda
☆
Ca:Fe:Fe
Seca
la Fig. 3 muestra el efecto del aumento del peso del compuesto sobre el porcentaje de fosfato unido, a pH 3. En la Fig. 3, 10
▲-▲
Mg(OH)2
△-△
Mg:Fe... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto metálico mixto para su utilización como medicamento en el que el compuesto metálico mixto está exento de aluminio y contiene los metales hierro (III) y por lo menos uno de entre magnesio, calcio, lantano y cerio, y contiene por lo menos uno de entre los iones hidroxilo y carbonato en el que el compuesto metálico mixto presenta una capacidad de unión al fosfato de por lo menos 30% en peso del peso total del fosfato presente, a lo largo de un intervalo 5 de pH de 3 a 7.
2. Compuesto metálico mixto según la reivindicación 1, en el que el compuesto metálico mixto presenta una capacidad de unión al fosfato de por lo menos 30% en peso del peso total del fosfato presente, a un pH de 3, 5 ó 7, como se ha medido mediante los procedimientos de prueba siguientes:
(a) añadir 1 gramo de dicho compuesto metálico mixto a 25 ml de una solución de tampón de fosfato de sodio 10 de 20 mmoles l-1, homogeneizar y agitar ligeramente a temperatura ambiente durante 30 minutos, centrifugar a 3.000 rpm durante 5 minutos, filtrar a través de un filtro millipore de 0,22 μm y medir el fosfato soluble en el sobrenadante así producido,
(b) añadir 1 gramo de dicho compuesto metálico mixto a 25 ml de una solución de tampón de fosfato de sodio de 40 mmoles l-1, homogeneizar y agitar ligeramente a temperatura ambiente durante 30 minutos, centrifugar a 3.000 15 rpm durante 5 minutos, filtrar a través de un filtro millipore de 0,22 μm y medir el fosfato soluble en el sobrenadante así producido.
3. Compuesto metálico mixto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto metálico mixto presenta una capacidad de unión al fosfato de por lo menos 30% en peso del peso total del fosfato presente, a un pH de 3, 5 ó 7, como se ha medido mediante el procedimiento de prueba siguiente: 20
añadir 1 gramo de dicho compuesto metálico mixto a 25 ml de una solución de tampón de fosfato de sodio de 40 mmoles l-1, homogeneizar y agitar ligeramente a temperatura ambiente durante 30 minutos, centrifugar a 3.000 rpm durante 5 minutos, filtrar a través de un filtro millipore de 0,22 μm y medir el fosfato soluble en el sobrenadante así producido.
4. Compuesto metálico mixto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto 25 metálico mixto contiene adicionalmente por lo menos uno de entre sulfato, cloruro y óxido.
5. Compuesto metálico mixto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto metálico mixto es un hidroxicarbonato que contiene magnesio e hierro (III) y que presenta una estructura de hidrotalcita.
6. Compuesto metálico mixto según la reivindicación 5, en el que el compuesto metálico mixto no está envejecido. 30
7. Compuesto metálico mixto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto metálico mixto es un coprecipitado.
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