COMPUESTOS DE ÉSTER N-ALQUILCARBONIL-D-AMINOHIDROXIALQUÍLICO Y SU USO.

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula 1: R A es -H o -CH3;

Fórmula 1 R es un alquilideno C2-C4 ramificado, con el carbono α en la configuración D; y Y es hidroxialquilo C2-C5

SOLICITUDES RELACIONADAS CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a ciertos ésteres hidroxialquílicos de N-alquilcarbonil-Daminoácido (NACHE) que incluyen, por ejemplo, éster 3-hidroxi-propílico de ácido (R)-2[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiónico, y a composiciones que comprenden tales compuestos que eligen como diana elementos sensoriales en las fibras nerviosas y que se administran útilmente para refrescar y enfriar la piel y membranas mucosas. Esta divulgación se refiere generalmente a compuestos de enfriamiento similares al mentol que no tienen el olor, sabor o corta duración de la acción del mentol. Estos compuestos están diseñados para la administración sobre las superficies de la cavidad bucal, tracto respiratorio superior y la piel. Estas composiciones producen sensaciones refrescantes y de enfriamiento y se espera que inhiban la percepción de estímulos de la tos, picor, dolor y malestar de las superficies del cuerpo. En la cavidad bucal estas composiciones producen un enfriamiento refrescante sin efectos adversos sobre el sabor. Estos compuestos tienen utilidad especial para refrescar la boca y para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como tos, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. Además, el uso tópico inhibe la percepción de picor, irritación, dolor y malestar. ANTECEDENTES

En el presente documento se citan varias patentes y publicaciones con el fin de describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que se refiere la invención.

En toda la presente memoria descriptiva, que incluye las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra “comprender” y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” se entenderán que implican la inclusión de un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el” “la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un vehículo farmacéutico” incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares.

Los intervalos se expresan frecuentemente en el presente documento como de “aproximadamente” un valor particular y/o a “aproximadamente” otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo tal, otra realización incluye del valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones mediante el uso del antecedente “aproximadamente” se entenderá que el valor particular forma otra realización.

Esta divulgación incluye información que puede ser útil en el entendimiento de la presente invención. No es una admisión que cualquiera de la información proporcionada en este documento sea técnica anterior o relevante para la invención actualmente reivindicada, o que cualquier publicación específicamente o implícitamente citada sea técnica anterior.

Hace aproximadamente tres décadas, un grupo de científicos sintetizó más de 1200 compuestos en un intento por encontrar agentes de enfriamiento que tuvieran mejores propiedades que el mentol. Sus resultados se resumieron en un documento (Watson y col., 1978, “New compounds with the menthol cooling effect”, J. Soc. Cosmet. Chem., vol. 29, pág. 185-200). De esta investigación, una N-alquil-cicloalquilcarboxamida y una N-alquil-alquilcarboxamida, WS-3 y WS-23, llegaron al mercado y se usan como aditivos para productos de confitería, comestibles (por ejemplo, golosinas, chicle) y artículos de perfumería. La patente de EE.UU. 4.178.459 (Watson y col., 11 de diciembre de 1979) describió propiedades de enfriamiento de algunas pmetano-carboxamidas sustituidas con N-alcoxicarbonilalquilo. Otros compuestos de enfriamiento similares al mentol en uso comercial para aplicaciones para la piel y membranas mucosas son, por ejemplo, lactato de mentilo (Frescolate ML) y mentoxipropanodiol (Cooling Agent 10). Se ha revisado la reciente información sobre los agentes de enfriamiento usados para aplicaciones tópicas (véase, por ejemplo, Erman, M.B., mayo de 2005, “Cooling agents and skin care applications”, Cosmetics & Toiletries, vol. 120, pág. 105-118; Erman, M.B., 2004, “Progress in physiological cooling agents”, Perfumer & Flavorist, vol. 29, pág. 34-50; Jacobs, P. y Johncock, W., 1999, “Some like it cool”, Parfumerie und Kosmetik, vol. 80, pág. 26-31). Los compuestos de enfriamiento se describen en la patente de EE.UU. 6.919.348 (Wei y col., 19 de julio de 2005). Otras moléculas investigadas por Wei se describen en: el documento US 2005/0059639 publicado el 17 de marzo de 2005, Ophthalmic Compositions and Methods for Treating Eye Discomfort and Pain; el documento US 2005/0159394 publicado el 21 de julio de 2005, Aryl-Substituted Derivatives of Cycloalkyl and Branched Chain Alkyl Carboxamides and Carboxylic Acids Useful as Antinociceptive Drugs For Peripheral Targets;

el documento US 2005/0187211 publicado el 25 de agosto de 2005, N-Aryls-Carboxamide Compositions and Methods; y el documento WO 2006/103401, N-Alkylcarbonyl-Amino Acid Ester and N-Alkylcarbonyl-Amino Lactone Compounds and Their Use, publicado el 5 de octubre de 2006. El documento GB 1351761 describe p-mentano-3-carboxamidas N-sustituidas que tienen un efecto de enfriamiento fisiológico sobre la piel y sobre las membranas mucosas del cuerpo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra una gráfica de intensidad de frescura en función del tiempo después de la aplicación de cuatro compuestos, CPS-159, CPS-154, WS-5 y CPS-369, como se describe en el Ejemplo 1.

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RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al descubrimiento que ciertos ésteres hidroxialquílicos de N-alquilcarbonil-D-aminoácido (NACHE) descritos en este documento tienen la calidad deseable de acción de enfriamiento agradable cuando se aplican a la piel facial. La duración de la acción de estos compuestos supera una hora y se produce con sensaciones de irritación ocular, hormigueo, escozor o quemazón mínimas o sin ellas de la piel. En situaciones terapéuticas en las que se desea un alivio prolongado del malestar sensorial, los NACHE pueden aplicarse a la piel para contrarrestar la irritación, picor y dolor. Algunos de los NACHE, cuando se ponen en la boca, producen una rápida aparición de sensaciones refrescantes de frescura y, sorprendentemente, carecen completamente de sabor. La función del éster hidroxialquílico confiere un aumento de la solubilidad acuosa/en alcohol de estos compuestos y, de ahí que estos compuestos sean idealmente aptos para uso en comestibles (cosas que se ponen en la boca), bebidas y productos de confitería. Otro uso ideal es para trastornos respiratorios superiores tales como tos, en los que las sensaciones de enfriamiento de NACHE alivian la irritación de la garganta, y el principio activo no tiene sabor desagradable.

Los compuestos preferidos son entidades químicas conocidas como ésteres hidroxialquílicos de N-cicloalquilcarbonil-D-aminoácido o ésteres hidroxialquílicos de N,Ndialquilcicloalquil-carbonil-D-aminoácido si un grupo metilo está añadido al nitrógeno amido. Estos compuestos se abrevian conjuntamente como NACHE. La orientación preferida del carbono α está en la configuración D (o configuración R, usando el sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog). La configuración D tiene el efecto de aumentar la potencia prolongando la acción del fármaco, y de producir una frescura refrescante selectiva. Los NACHE son particularmente realizaciones preferidas debido a la mejora de la solubilidad acuosa/en alcohol y a una ausencia de sabor desagradable. Se prefiere especialmente cuando el grupo cicloalquilo es p-mentano, el aminoácido es D-alanilo y el éster es el éster hidroxietílico o hidroxipropílico.

Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos compuestos, específicamente a compuestos que tienen la estructura de Fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

en la que: RA es -H o -CH3; R es un alquilideno C2-C4 ramificado, con el carbono α en la configuración D; y Y es hidroxialquilo C2-C5.

En una realización, el compuesto es éster 3-hidroxi-propílico...

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: RA es -H o -CH3; R es un alquilideno C2-C4 ramificado, con el carbono α en la configuración D; y Y es hidroxialquilo C2-C5. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula 1 es éster 3-hidroxi-propílico de ácido (R)-2-[((R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]propiónico.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula 1 es éster 2-hidroxi-1-metil-propílico de ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)amino]-propiónico.

15 4. Una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura de Fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

en la que: RA es -H o -CH3; R es un alquilideno C2-C4 ramificado, con el carbono α en la configuración D; y

20 Y es hidroxialquilo C2-C5.

5. Una composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto de Fórmula 1 es éster 3-hidroxi-propílico de ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)amino]-propiónico.

6. Una composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto de Fórmula 1 es 25 éster 2-hidroxi-1-metil-propílico de ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarbonil)-amino]-propiónico. 7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en forma de un spray bucal adaptado para administrar el compuesto en la cavidad bucal y la faringe. 8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en forma de una

formulación de aerosol adaptada para administrar el compuesto en el árbol respiratorio.

9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el compuesto se mezcla adicionalmente con un agente seleccionado de: un glucocorticosteroide antiinflamatorio, un descongestionante de amina simpaticomimética, un estimulante de receptor β2-adrenérgico, una antihistamina, un anestésico local, mentol o un análogo de mentol, y mezclas de los mismos.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

10 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno respiratorio, un trastorno respiratorio superior, tos, asma o una enfermedad pulmonar crónica.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición 15 según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 para uso en un procedimiento de tratamiento de tos o irritación de la garganta. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 para uso como un anti-irritante. 14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio, un trastorno respiratorio superior, tos, asma o una enfermedad pulmonar crónica.

15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en la preparación de un 25 medicamento para el tratamiento de tos o irritación de la garganta.