COMPRIMIDO RECUBIERTO SUBLINGUAL.

El objeto de la presente invención se refiere a un comprimido recubierto sublingual que consiste en un núcleo comprimido que carece de principio farmacéuticamente activo y que comprende uno o más agentes de dilución, y un recubrimiento que comprende al menos un analgésico opioide adecuado para la administración sublingual, y también a un método para preparar un comprimido recubierto de este tipo. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento usando comprimidos recubiertos sublinguales según la invención. La administración sublingual tiene una ventaja para principios activos que, cuando se administran por vía oral, se ven sometidos a un efecto sustancial de primer paso a través del hígado, dando como resultado una rápida metabolización y una pérdida de actividad terapéutica relacionada con la actividad de las enzimas hepáticas que convierten la molécula en metabolitos inactivos, o cuya actividad disminuye debido a esta bioconversión. En el caso de la administración sublingual, el paso sistémico es muy rápido debido a la considerable permeabilidad y vascularización de la mucosa bucal. Esto hace posible obtener un efecto que es más rápido que el obtenido con la administración oral. En el caso de la administración oral, de hecho, se traga el comprimido y su paso sistémico se produce sólo al nivel de la mucosa gastrointestinal, es decir, más tarde. En el caso, por ejemplo, de agentes antiangina tales como trinitrina, la administración sublingual hace posible aliviar rápidamente a un paciente que padece un ataque agudo de angina de pecho. Además, la administración sublingual también puede permitir la administración de principios activos que no se absorben normalmente al nivel de la mucosa del estómago o mucosa digestiva tras la administración oral, o alternativamente que se degradan parcial o completamente en medio ácido tras la ingestión del comprimido. Estado de la técnica ES 2 365 984 T3 El fentanilo es una de estas sustancias. El citrato de fentanilo está disponible actualmente en forma de un caramelo sobre un palillo (piruleta) para la administración transmucosa que se comercializa con el nombre comercial Actiq® (véase por ejemplo el documento US 4.671.953). El problema relacionado con esta forma específica es que el paciente debe mantener la piruleta en la boca durante al menos 15 minutos con el fin de obtener la cantidad deseada de fentanilo. Además, la cantidad de fentanilo absorbido depende de la frecuencia con la que se traga saliva y por tanto depende mucho del paciente. Por tanto, es difícil comprobar de manera precisa la cantidad absorbida de fentanilo. Los comprimidos sublinguales conocidos de la técnica anterior se prepararan habitualmente mediante compresión directa de una mezcla de polvos que comprende el principio activo y excipientes de compresión, tales como diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes y adyuvantes. En un método de preparación alternativo, el principio activo y los excipientes de compresión pueden granularse en seco o en húmedo de antemano. En este caso, el principio activo se distribuye por toda la masa del comprimido. El documento WO 00/16750 describe un comprimido para uso sublingual que se disgrega rápidamente y comprende una mezcla ordenada en la que el principio activo está en forma de micropartículas que se adhieren a la superficie de partículas solubles en agua que son sustancialmente superiores en tamaño, constituyendo un soporte para las micropartículas activas, comprendiendo la composición también un mucoadhesivo. El documento WO 00/57858 describe un comprimido para uso sublingual, que comprende un principio activo combinado con un sistema efervescente destinado a promover la absorción, y también un modificador del pH. La administración sublingual es una vía de administración que tiene determinados límites debido al tamaño de la cavidad sublingual en la que se coloca el comprimido, al volumen limitado de saliva para solubilizar el principio activo o también a la cantidad limitada de principio activo que puede atravesar la mucosa bucal. Debido a estos límites, los comprimidos en los que el principio activo se distribuye de manera uniforme dentro de la masa del comprimido tienen determinados inconvenientes que la presente invención tiene como objetivo resolver. 2 Un primer inconveniente de estos comprimidos en los que el principio activo se dispersa dentro de la masa es la dependencia que existe entre el tamaño del comprimido y la dosificación del principio activo. Por tanto, si se pretende proporcionar comprimidos de diversas dosificaciones, será necesario tener comprimidos de diversos tamaños. Por tanto, puede ser que el tamaño del comprimido que contiene la dosis más alta, en particular su diámetro, ya no sea adecuado para la administración sublingual. Esto puede forzar a los expertos en la técnica a modificar la fórmula del comprimido que contiene la dosis más alta, en particular de modo que se adapte su tamaño al uso sublingual, lo que significa, al final, tener comprimidos con fórmulas cualitativas y/o cuantitativas diferentes para el mismo principio activo, lo que no es económicamente deseable, ni tampoco en cuanto a la seguridad. Además, la administración sublingual requiere el uso de un principio activo de tamaño de partícula específico, que consiste habitualmente en una población para la que el diámetro es inferior a 10 m, preferiblemente inferior a 5 m, tal como se mide mediante las técnicas habituales, por ejemplo mediante difracción de láser. Esta elección tiene como objetivo garantizar la solubilización rápida y completa de dicho principio activo en la saliva y permitir el paso sistémico suficiente e inmediato de modo que se obtenga un efecto instantáneo. En la actualidad, el uso de partículas de este tamaño en comprimidos significa que también es necesario adaptar el tamaño de partícula de los excipientes que constituyen la masa del comprimido y definir de manera muy precisa los parámetros de mezclado para la masa pulverulenta, con el fin de obtener una mezcla ordenada en la que el principio activo se distribuye de manera uniforme, sin ser testigo de la aparición de un fenómeno de segregación en la tolva de alimentación de la prensa de comprimidos, que sería probable que comprometiera la uniformidad del contenido de los comprimidos durante la compresión. El riesgo de aparición de un fenómeno de segregación aumenta adicionalmente cuando la dosis unitaria de principio activo en cada comprimido es baja. Éste es, por ejemplo, el caso con el fentanilo, para el que la dosis unitaria es inferior a de un miligramo a unos cuantos miligramos. Entonces, es difícil obtener una uniformidad aceptable en el contenido para el mismo lote en toda la etapa de compresión, estando entonces el principio activo altamente diluido en la mezcla pulverulenta de excipientes. Para comprimidos para la administración sublingual en la que el principio activo se dispersa de manera uniforme en la masa, la liberación del principio activo también depende de la velocidad de disgregación del comprimido. La técnica anterior describe comprimidos que se disgregan rápidamente, adecuados para la administración sublingual, en la que el principio activo se distribuye dentro de la masa del comprimido. Se sabe que estos comprimidos tienen habitualmente una dureza baja, a menudo inferior a 40 N, y presentan una friabilidad que es demasiado grande, de manera que deben manejarse con cuidado. En el caso de un comprimido que tiene una dureza superior, la disgregación es menos rápida, de manera que el comprimido se erosiona gradualmente mientras libera el principio activo desde la superficie del comprimido hasta su centro. Por tanto, es particularmente ventajoso tener una formulación para la administración sublingual que puede liberar rápidamente el principio activo y permitir la absorción inmediata del mismo, sin que esta liberación sea dependiente de la velocidad de disgregación o de la dureza del comprimido. Cuando se pretende que el comprimido se disgregue rápidamente y sin masticar, la disgregación conduce a la formación de una pasta o de una suspensión que puede tragarse involuntariamente. La viscosidad de la pasta o suspensión, que está relacionada con el uso de agentes disgregantes o de agentes de hinchamiento destinados a acelerar la disgregación, puede provocar un reflejo de deglución. En consecuencia, parte del principio activo se traga antes de absorberse por la mucosa bucal. La absorción al nivel de la mucosa bucal, de la que la biodisponibilidad del principio activo depende directamente, depende por tanto de la naturaleza de los excipientes usados en este tipo de formulación de disgregación rápida. Objeto de la invención ES 2 365 984 T3 El solicitante ha demostrado que es posible remediar todos estos inconvenientes por medio de una forma... [Seguir leyendo]

1. Comprimido recubierto sublingual caracterizado porque consiste en - un núcleo comprimido que carece de principio farmacéuticamente activo y que comprende uno o más agentes de dilución, y - un recubrimiento que comprende al menos un analgésico opioide adecuado para la administración sublingual. 2. Comprimido recubierto sublingual según la reivindicación 1, caracterizado porque el analgésico opioide se selecciona del grupo que comprende buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, oximorfona, codeína, oxicodona, hidrocodona y sus sales farmacéuticamente aceptables, en cualquier forma polimórfica, en forma racémica o enantiomérica. 3. Comprimido recubierto sublingual según la reivindicación 2, caracterizado porque el analgésico opioide se selecciona de base de fentanilo, citrato de fentanilo, clorhidrato de alfentanilo, citrato de sufentanilo, clorhidrato de remifentanilo. 4. Comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el núcleo comprimido también comprende uno o más excipientes elegidos de aglutinantes, agentes de hinchamiento, agentes disgregantes, lubricantes, agentes antiestáticos y adyuvantes, y mezclas de los mismos. 5. Comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente de dilución consiste en microgránulos neutros. 6. Comprimido recubierto sublingual según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente de dilución se elige de sacarosa, lactosa, fructosa, dextrosa, manitol, sorbitol, lactitol, eritritol, xilitol, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio o una celulosa microcristalina, solos o como una mezcla. 7. Comprimido recubierto sublingual según la reivindicación 1 a 5, caracterizado porque el núcleo comprimido consiste en microgránulos neutros y en un lubricante. 8. Comprimido sublingual recubierto según la reivindicación 1 a 5, caracterizado porque el núcleo comprimido consiste en manitol, en celulosa microcristalina y en un lubricante. 9. Comprimido recubierto sublingual según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el recubrimiento comprende uno o más excipientes. 10. Comprimido recubierto sublingual según la reivindicación 9, caracterizado porque el/los excipiente(s) se elige(n) de aglutinantes, agentes solubles, tensioactivos, promotores de la absorción, agentes antiestáticos, modificadores del pH, pares ácido/base que producen una efervescencia, edulcorantes, aromatizantes y tintes, y mezclas de los mismos. 11. Comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 10, caracterizado porque el núcleo comprimido comprende un antagonista de receptores de morfina que no se absorbe por vía sublingual y que se inactiva rápidamente tras la administración oral o que se hace que no sea absorbible por vía oral mediante el método de preparación. 12. Comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende además un recubrimiento que contiene un compuesto de modificación del pH. 13. Comprimido recubierto sublingual según la reivindicación 12, caracterizado porque el analgésico opioide es fentanilo y el compuesto de modificación del pH es un compuesto alcalino, tal como tris, tartrato, acetato, fosfato y preferiblemente fosfato de disodio anhidro y mezclas de los mismos. 14. Comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el recubrimiento se disuelve antes de la disgregación del núcleo. 15. Comprimido recubierto sublingual según la reivindicación 14, caracterizado porque el comprimido un tiempo de disgregación de menos de 15 min., preferiblemente de 5 a 15 min. 16. Método para preparar un comprimido recubierto sublingual según las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: 1. comprimir un agente de dilución o una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente de dilución, 17 ES 2 365 984 T3 2. pulverizar una disolución o una suspensión que comprende un principio activo sobre el núcleo comprimido formado en la etapa anterior. 17. Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la disolución o suspensión de la etapa 2 comprende fentanilo como principio activo. 18. Método según la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque comprende una etapa de pulverizar una disolución o suspensión que comprende un compuesto de modificación del pH y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, llevándose a cabo dicha etapa antes, después o simultáneamente con la etapa 2, con la condición de que el compuesto de modificación del pH sea un compuesto alcalino, cuando el principio activo es fentanilo. 19. Método según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque la disolución o la suspensión en la etapa 2 comprende al menos un excipiente. 20. Método según la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque la disolución o la suspensión en la etapa 3 comprende al menos un excipiente. 21. Método según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque la disolución o la suspensión en la etapa 2 es una suspensión o disolución acuosa. 22. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un analgésico opioide, para la fabricación de un comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para una administración a la cavidad oral de un paciente para tratar el dolor. 23. Uso según la reivindicación 22, en el que el dolor es dolor intercurrente. 24. Uso según la reivindicación 23, en el que el dolor intercurrente es dolor por cáncer intercurrente. 25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que el paciente ya está siguiendo una terapia opioide. 26. Comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en un método de tratamiento. 27. Comprimido recubierto sublingual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en un método para tratar el dolor. 18 ES 2 365 984 T3 19