Una composición oftálmica que comprende: un disuccinato de fórmula I o una sal correspondiente del mismo:

**(Ver fórmula)**en la que R1, se selecciona entre hidrógeno, alquil o -C(O)alquil, teniendo el alquilo uno a doce carbonos y opcionalmente teniendo uno o más átomos de oxígeno, A es un grupo metileno o un grupo oxialquileno y N es de 2 a 10; un componente antimicrobiano; y un agente de tonicidad, en el que el agente de tonicidad proporciona una osmolalidad de la composición de 200 mOs/kg a 420 mOsm/kg

5 La presente invención se refiere a composiciones oftálmicas con un disuccinato. La invención también se refiere al uso de composiciones oftálmicas como un componente en composiciones desinfectantes, particularmente composiciones usadas para limpiar y desinfectar lentes de contacto.

Antecedentes de la Invención

10 Las soluciones oftálmicas acuosas típicamente se aplican a los ojos en forma de gotas o se usan para tratar las lentes de contacto que posteriormente se colocan en el ojo. Las funciones principales de estas soluciones son proporcionar un efecto humectante para los ojos o limpiar, desinfectar o humedecer las lentes de contacto. Dadas estas funciones principales, las soluciones oftálmicas típicamente incluirán uno o más componentes antimicrobianos, uno o más tensioactivos y uno o más agentes quelantes.

Sigue habiendo un interés y una necesidad de soluciones para el cuidado de lentes de contacto mejoradas que ofrezcan un nivel de comodidad mayor al paciente sin sacrificar la eficacia antimicrobiana y la capacidad de limpieza.

20 Sumario de la Invención

La invención se refiere a composiciones oftálmicas que comprenden un disuccinato de fórmula I o una sal correspondiente del mismo;

**(Ver fórmula)**

25 en la que R1, se selecciona entre hidrógeno, alquilo o -C(O)alquilo, teniendo el alquilo de uno a doce carbonos y opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, A es un grupo metileno o un grupo oxialquileno y N es de 2 a 8. Las composiciones oftálmicas también incluyen un componente antimicrobiano y un agente de tonicidad, en el que el agente de tonicidad proporciona una osmolalidad de la composición desde 200 mOs/kg a 420 mOsm/kg.

30 Breve Descripción de la Figura

La Figura 1 es una representación gráfica de la biodegradabilidad de EDDS frente a EDTA.

Descripción Detallada de la Invención

35 Tres de las cuatro soluciones para el cuidado de lentes de contacto principales comercializadas en los Estados Unidos contienen ácido etilendiamina tetraacético disódico (Na2EDTA), sin embargo, el Na2EDTA no es biodegradable. Los solicitantes han buscado alternativas biodegradables y han descubierto que los agentes de disuccinato se pueden usar en soluciones para el cuidado de lentes de contacto con poco o ningún efecto sobre la

40 eficacia biocida o la capacidad de limpieza de las soluciones.

Por consiguiente, la invención se refiere a composiciones oftálmicas que comprenden un disuccinato de fórmula I o una sal correspondiente del mismo;

**(Ver fórmula)**

en el que R1, se selecciona entre hidrógeno, alquilo o -C(O) alquilo, teniendo el alquilo de uno a doce carbonos y

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opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, A es un grupo metileno o un grupo oxialquileno y N es de 2 a 8. Las composiciones oftálmicas también incluyen un componente antimicrobiano y un agente de tonicidad, en el que el agente de tonicidad proporciona una osmolalidad de la composición desde 200 mOs/kg a 420 mOsm/kg.

En una realización, el disuccinato presente en la composición es disuccinato de S,S-etilendiamina (S,S-EDDS) o una sal correspondiente del mismo. Una fuente comercial de S,S-EDDS está representada por Octaquest® E30, que está disponible en el mercado en Octel. La estructura química de la sal trisódica de S,S-EDDS se muestra más adelante.

**(Ver fórmula)**

Típicamente, el disuccinato se añade con los otros componentes acuosos de una composición oftálmica como su sal correspondiente. Las sales pueden incluir los metales alcalinos del grupo IA tales como sodio y potasio. Las sales también pueden incluir los metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio. La sal de cinc o plata del disuccinato también se puede usar en las composiciones oftálmicas.

Los compuestos de disuccinato de fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de unión adecuado, por ejemplo, cualquier alquilo con grupos salientes tales como 1,2-dicloroetano, con ácido aspártico en condiciones de reacción básicas. Los compuestos de disuccinato de fórmula I con el grupo acilo, es decir, C(O)alquilo se preparan fácilmente a partir de un diamina disuccinato y un cloruro de acilo adecuado. Por ejemplo, un disuccinato particular de fórmula I incluye A como un metileno con n es 2, 3 ó 4 y –C(O)alquilo tiene ocho a doce carbonos.

El Uso del Disuccinato de Fórmula I en Composiciones para el Cuidado de Lentes de Contacto

En una realización, el disuccinato está presente como un componente de una solución oftálmica para el cuidado de lentes que se usa para limpiar, desinfectar o envasar lentes de contacto. En este caso, la solución para el cuidado de lentes incluirá uno o más componentes antimicrobianos junto con otros componentes de solución que proporcionan propiedades adicionales necesarias de tales soluciones.

El componente antimicrobiano está presente en una cantidad de 0,05 ppm a 50 ppm o de 0,1 ppm a 10 ppm. Sin embargo, se prefiere que la cantidad de componente antimicrobiano que se usa sea eficaz para desinfectar lentes de contacto que se pongan en contacto con las composiciones, mientras que al mismo tiempo no contribuyan a la incomodidad del paciente. Típicamente, se usa una cantidad del componente antimicrobiano para reducir la carga microbiana en la lente de contacto en un orden log en cuatro horas. Como alternativa, una cantidad eficaz del componente antimicrobiano reduce la carga microbiana en un orden log en una hora. Las reducciones se basan en soluciones para lentes preparadas de forma similar con el componente antimicrobiano catiónico ausente.

Una clase de componente antimicrobiano se denomina componentes antimicrobianos catiónicos. Los componentes antimicrobianos catiónicos adecuados incluyen, pero sin limitación, sales de amonio cuaternario usadas en aplicaciones oftálmicas tales como cloruro de α-[cloruro de 4-tris(2-hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1dimetilamonio-2-butenil]-ω-tris(2-hidroxietil)amonio (CAS# 68518-54-7, disponible como Polyquaternium-1® de Stepan Corporation), haluros de benzalconio y biguanidas tales como sales de alexidina, base libre de alexidina, sales de clorhexidina, biguanidas poliméricas tales como poli(hexametilenbiguanida) (PHMB), polipéptidos antimicrobianos y mezclas de los mismos. El término “catiónico” cuando se refiere a un componente antimicrobiano se refiere a la forma predominante del componente antimicrobiano a pH neutro que tiene una carga positiva y un contra-anión.

En una realización, un componente antimicrobiano catiónico presente en una solución para el cuidado de lentes es una biguanida polimérica, que está presente de 0,01 ppm a 3 ppm. En otra realización, la solución para el cuidado de lentes también incluirá cloruro de α-[cloruro de 4-tris(2-hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1dimetilamonio-2-butenil]-ω-tris(2-hidroxietil)amonio, que está presente de 1 ppm a 10 ppm. Una mezcla definida de los dos componentes antimicrobianos catiónicos en una solución puede proporcionar ventajas adicionales. Por ejemplo, una solución para el cuidado de lentes particular puede incluir de 0,3 ppm a 0,8 ppm de una biguanida polimérica y de 3 ppm a 8 ppm de cloruro de α-[cloruro de 4-tris(2-hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1dimetilamonio-2-butenil]-ω-tris(2-hidroxietil)amonio.

Las soluciones para el cuidado de lentes también pueden incluir un ácido fosfónico o su sal fisiológicamente compatible, que se representa mediante la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 en la que Z es un radical de conexión igual, n es un número entero de 1 a 4, ó 1, 2 ó 3 y preferiblemente contiene de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono. El radical Z comprende radicales de hidrocarburo saturado sustituido o no sustituido o radicales que contienen amina, radicales que contienen amina que son radicales de hidrocarburo saturado en los que los átomos de carbono están interrumpidos con al menos un átomo de nitrógeno tal como 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno que forman una amina secundaria o terciaria.

Por consiguiente, los radicales Z adecuados incluyen alquilideno sustituido o no sustituido, alquileno sustituido o no sustituido, amino tri(alquileno) que tiene al menos n+1 átomos de carbono, amino di(alquileno) que tiene al menos n+1 átomos de carbono, alquilendiaminatetra(alquileno)... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica que comprende: un disuccinato de fórmula I o una sal correspondiente del mismo:

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1, se selecciona entre hidrógeno, alquil o -C(O)alquil, teniendo el alquilo uno a doce carbonos y opcionalmente teniendo uno o más átomos de oxígeno, A es un grupo metileno o un grupo oxialquileno y N es de 2 a 10; un componente antimicrobiano; y 10 un agente de tonicidad, en el que el agente de tonicidad proporciona una osmolalidad de la composición de 200 mOs/kg a 420 mOsm/kg.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que el disuccinato es disuccinato de S,S-etilendiamina.

3. La composición de la reivindicación 1 en la que A es metileno y n es 2, 3 ó 4 y el alquilo R1 tiene ocho a doce carbonos.

4. La composición de las reivindicaciones 1 ó 3 en la que el componente antimicrobiano es un componente antimicrobiano catiónico seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de α-[cloruro de 4-tris(2hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1-dimetilamonio-2-butenil]-ω-tris(2-hidroxietil)amonio, haluros de benzalconio, alexidina y sales de los mismos, sales de clorhexidina, hexametileno biguanidas y sales de los mismos y sus polímeros y mezclas de los mismos.

5. La composición de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el componente antimicrobiano se selecciona entre el grupo que consiste en poli(hexametileno biguanida), que está presente desde 0,01 ppm hasta 3 ppm, cloruro de α-[cloruro de 4-tris(2-hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[cloruro de 1-dimetilamonio-2-butenil]-ω-tris(2-hidroxietil)amonio, que está presente desde 1 ppm hasta 10 ppm y cualquier mezcla de los mismos.

6. La composición de las reivindicaciones 1 a 5 comprendiendo además dexpantenol, sorbitol, ácido aspártico, ácido 30 glicólico, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol o cualquier mezcla de los mismos.

7. La composición de las reivindicaciones 1 a 6 comprendiendo además propilenglicol o miristamidopropil dimetilamina.

8. La composición de las reivindicaciones 1 a 7 comprendiendo además hidroxipropilmetil celulosa o hidroxilpropil guar y un borato o un sistema tampón mixto de borato/fosfato.

9. La composición de las reivindicaciones 1 a 8 en la que el disuccinato es una sal de plata o de cinc.

40 10. La composición de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición incluye además uno o más agentes farmacéuticos activos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, antibióticos, agentes inmunosupresores, agentes antivirales, agentes antifúngicos, anestésicos y analgésicos, agentes anticáncer, agentes antiglaucoma, péptidos y proteínas y agentes antialergia.

45 11. El uso de la composición de las reivindicaciones 1 a 9 para limpiar, desinfectar o envasar lentes de contacto o para conservar una composición oftálmica.

12. Una composición oftálmica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de personas

que sufren de afecciones temporales o crónicas del ojo en las que el sistema lagrimal del ojo no proporciona un 50 volumen de lágrimas adecuado o estabilidad de la película lagrimal.

13. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de pacientes con ojo seco, en la que la composición oftálmica se tiene que administrar al ojo del paciente, al párpado o a la piel que rodea al ojo del paciente.

14. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar personas que sufren de afecciones temporales o crónicas del ojo en las que el sistema lagrimal del ojo no proporciona un volumen de lágrimas adecuado o estabilidad de la película lagrimal.