COMBINACIONES TERAPÉUTICAS.

Combinaciones terapéuticas, de uso oral, caracterizadas porque están compuestas por fenofibrato comicronizado con betaína,

en particular glicina-betaína o una sal de la misma

OBJETO DE LA INVENCIÓN 5

La presente invención hace referencia a unas combinaciones terapéuticas compuestas por una betaína comicronizada con fenofibrato. La asociación y administración conjunta de al menos una betaína permite reducir los efectos secundarios relacionados con la administración de agentes anticolesterol como el fenofibrato, en particular sus efectos nocivos en el hígado, el páncreas y los riñones. La administración de agentes anticolesterol también 10 provoca un aumento de las enzimas hepáticas o aminotransferasas o una elevación de los niveles de homocisteína en el organismo que la asociación o administración conjunta de al menos una betaína permite reducir. Tanto por sus propiedades cardiovasculares, antitrombóticas, antiagregantes, antiadherentes y lipotrópicas como por su actividad sobre la presión diastólica, la asociación y administración conjunta de al menos una betaína con un agente anticolesterol mejora la eficacia terapéutica de los agentes anticolesterol, al tiempo que reduce sus efectos 15 secundarios. Dicha combinación resulta especialmente ventajosa si se compara con los tratamientos existentes en cuanto a la protección, seguridad y la mayor facilidad de uso que proporciona.

La composición de la invención se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiovasculares oclusivas, hipertensión vascular, trastornos del metabolismo 20 lipídico, hiperlipidemias, trastornos relacionados con el colesterol, trastornos relacionados con los triglicéridos, trastornos relacionados con las lipoproteínas, diabetes, diabetes tipo 2, enfermedades metabólicas, aterosclerosis, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X y síndrome metabólico.

ESTADO DE LA TÉCNICA 25

En las publicaciones “Wesphal et al, Effects of fenofibrate and gemfibrozil on plasma homocysteine” Lancet. 2001 Jul 7; 358 (9275): 39-40 y “Gotto et al, Risks and benefits of continued aggressive statin therapy'', Clin Cardiol. 2003 Apr; 26 (4 Suppl 3): III3-12, se muestra que la administración de sustancias anticolesterol provoca un aumento de las aminotransferasas o un incremento de los niveles de homocisteína. El nivel elevado de homocisteína es un factor 30 reconocido de las enfermedades vasculares.

En las publicaciones “Ethanol-induced hepatotoxicity and protective effect of betaine. Kanbak et al., Cell Biochem Funct 2001 Dec; 19(4):281-5” y “Betaine, ethanol, and the liver: a review. Barak et al, Alcohol 1996 Jul-Aug; 13(4): 395-8”, se muestra que el efecto hepatoprotector de la betaína en modelos experimentales animales de esteatosis 35 sólo se consigue con cantidades orales muy elevadas (0,5% de betaína por unidad de peso corporal, lo que equivale a 5 gramos/kilo de peso en vivo o 350 gramos para un hombre de 70 kg) pero que podría corresponderse a la gravedad del problema patológico utilizado.

El síndrome metabólico se define según Lindblad et al. en la publicación “Metabolic syndrome and ischemic heart 40 disease in elderly men and women, Am J Epidemiol 2001; 153: 481–9”, como la prevalencia de al menos 3 de los siguientes síntomas: obesidad, hipertensión, niveles elevados de triglicéridos, nivel de colesterol HDL bajo y niveles elevados de glucosa en ayunas.

Desde hace tres décadas se tiene conocimiento del uso oral de la betaína para reducir los niveles de homocisteína 45 en humanos y está perfectamente documentado.

En el documento DE 19910682 se muestra la asociación de la betaína con fibratos.

M.F. McCarty en el trabajo “Medical Hypotheses” (2000) 55(3), 189-194, describe la asociación de una betaína con una niacina (ácido nicotínico) en una relación equimolar a fin de evitar los efectos hepatotóxicos de las niacinas. La 50 betaína no se presenta en forma de liberación controlada.

La actividad antitrombótica de la betaína se indica en el documento WO 00/51596 del inventor.

En la publicación “Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but does not affect body 55 weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects”, de Ursula Schwab et al., Am J Clin Nutr 2002; 76:961, se describe el efecto de la betaína sobre la presión diastólica, los niveles de homocisteína y el HDL de voluntarios obesos.

En la publicación “Betaine, a Promising New Agent for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot 60 Study”, de Manal F. Abdelmalek et al., The American Journal Of Gastroenterology Vol. 96, No. 9, 2001, se describe el efecto hepatoprotector de la betaína y su efecto regulador en las aminotransferasas.

Las formas de liberación controlada de la betaína, así como la asociación de la betaína con las estatinas y el ciprofibrato se indican en el documento WO 02/062322 del inventor. En este documento no se muestra la 65 combinación de una de las formas de liberación controlada de la betaína con una formulación que contenga estatinas o ciprofibrato.

En el documento WO 02/062322 se describe la asociación de la betaína en su forma de liberación directa con las estatinas y el ciprofibrato, pero no se describe una composición farmacéutica compuesta por una forma de liberación 5 de betaína controlada y/o lenta y/o flotante combinada con un agente anticolesterol.

En ninguna de las publicaciones anteriores se describe una composición farmacéutica que esté compuesta por una betaína en forma de liberación controlada y/o lenta y/o flotante combinada con un agente anticolesterol.

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La administración de betaína permite reducir la concentración de homocisteína en sangre. El tratamiento al que se someten alrededor de la mitad de los pacientes homocistinúricos consiste en dosis orales elevadas de betaína que oscilan entre los 6 gramos y los 20 gramos al día. Estas dosis de betaína son necesarias para alcanzar unas concentraciones plasmáticas aproximadas de 200 a 400 µMol/L en los pacientes y, en consecuencia, reducir los niveles de homocisteína (An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimizing the dosage 15 regimen of betaine in homocystinuria, de Angela Matthews et al., Br J Clin Pharmacol, 54, 140–146). Tales cantidades son inaceptables para un paciente desde el punto de vista del «cumplimiento».

Por otra parte, después de la administración oral de Cystadane® (betaína anhidra en polvo) la biodisponibilidad absoluta de la betaína es muy débil, alrededor del 10% (Schwahn BC et al.: “Pharmacokinetics of oral betaine in 20 healthy subjects and patients with homocystinuria”, Br J Clin Pharm. 2003 Jan; 55 (1):6-13). En la misma publicación se indica que la betaína, después de su administración, alcanza rápidamente el pico plasmático (eficacia óptima) cuya duración es relativamente corta.

En el estudio “Betaine, a Promising New Agent for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot 25 Study” de Abdelmalek et al., la betaína se administra a dosis orales de 20 gramos al día, es decir, para alcanzar la dosis terapéuticamente eficaz para este tipo de patologías, de modo similar a las inducidas por los agentes anticolesterol, es necesario administrar grandes cantidades de betaína. Estas dosis elevadas se corresponden a las utilizadas en experimentos con animales.

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Así pues, para poder alcanzar el umbral beneficioso de protección hepática o reducir suficientemente la homocisteína en el organismo, es necesario administrar, en combinación con los agentes anticolesterol, grandes cantidades de betaína en detrimento de la facilidad de uso del tratamiento, que puede llegar a ser limitante durante los tratamientos de larga duración y comprometer el cumplimiento estricto del paciente y, por lo tanto, el resultado terapéutico final. 35

Por las razones expuestas, la administración equimolar de niacinas y betaína también puede afectar a la facilidad de uso respecto a la cantidad... [Seguir leyendo]

1. Combinaciones terapéuticas, de uso oral, caracterizadas porque están compuestas por fenofibrato comicronizado con betaína, en particular glicina-betaína o una sal de la misma.

5

2. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque el fenofibrato es comicronizado o reducido a partículas inferiores a 1 µm, en presencia de betaína, en particular glicina-betaína o una sal de la misma.

3. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque preferentemente al menos el 10 50% del fenofibrato de la composición es comicronizado o reducido a partículas inferiores a 1 µm en presencia de betaína.

4. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación 1, caracterizadas porque dicha composición contiene lógica y únicamente la betaína como surfactante o tensioactivo, en concreto la glicina-betaína, dicha betaína representa más 15 del 90% del peso, preferentemente más del 95% del peso, más específicamente más del 99% del peso de los surfactantes o tensioactivos de la composición.

5. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque el fenofibrato se emplea en forma de micro y/o nano esferoides y/o esferonizadas en presencia de betaína y opcionalmente en presencia de uno 20 o más excipientes.

6. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque dichos excipientes pueden, de forma opcional, asegurar una liberación controlada de una betaína y/o un agente anticolesterol y/o un aumento de la biodisponibilidad. 25

7. Combinaciones terapéuticas, según las reivindicaciones 4 a 6, caracterizadas porque dicha composición está destinada a mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato.

8. Combinaciones terapéuticas, según reivindicaciones anteriores, caracterizadas por un proceso de preparación de 30 fenofibrato micronizado con un tamaño medio inferior a 10 µm, en particular inferior a 5 µm, preferentemente inferior a 2 µm, más preferentemente inferior a 1 µm, en el que se microniza fenofibrato sólido en presencia de betaína, y la relación fibrato/betaína en peso es ventajosamente inferior a 1.