APÓSITO PARA HERIDAS BIOREABSORBIBLE A BASE DE COLÁGENO.

Apósito bioreabsorbible sobre una base del colágeno, que se caracteriza,

por presentar un contenido de un polímero lineal de biguanida y/o una sal hidrosoluble del mismo

La invención se refiere a un apósito bioreabsorbible sobre una base del colágeno. El colágeno forma parte del cuerpo de los mamíferos como proteína estructural del tejido conjuntivo. El colágeno se obtiene normalmente de los tendones y/o pieles de ganado vacuno, de cerdos y de caballos. En función de su procedencia y de su estructura se divide el colágeno en diferentes tipos. Todos los tipos de colágeno tienen en común una estructura de triple hélice, formada de tres cadenas polipeptídicas.

Al tratarse de un material natural propio el colágeno tiene una extraordinaria compatibilidad tisular y es muy reabsorbible y a este respecto es claramente superior a materiales extraños, sintéticos como la celulosa. El colágeno tiene, por consiguiente, aplicación desde hace tiempo como apósito para el control local de hemorragia, como material para el revestimiento de las pérdidas de sustancia de tejido y de hueso, como sustituto de piel en lesiones cutáneas y como cobertura de la piel para quemaduras de gran superficie. También como material de sutura reabsorbible se emplea el colágeno.

Junto a su muy buena compatibilidad tisular y capacidad de reabsorción, el colágeno tiene frente a otros materiales, además la ventaja de ser hemostático. Un ámbito de aplicación del colágeno es por lo tanto en el cuidado de heridas, especialmente de aquellas heridas con pérdida de sustancia de piel y de sustancias profundas. El colágeno se emplea tanto para el tratamiento de heridas agudas como también de las crónicas. Como heridas crónicas se definen normalmente aquellas que incluso después de un período de 4 a 6 semanas no muestran ninguna tendencia a la curación. Ejemplos de heridas crónicas son:

- Ulcus cruris o úlcera de la pierna (por ejemplo debido a enfermedades venosas o arteriales)

- el pié diabético

- Decúbito, úlcera o escara por decúbito, es decir, una zona de la piel, en la que se ha

producido una herida por una presión excesiva, con necrosis y ulceración, con

frecuencia con participación de los tejidos cutáneos y subcutáneos.

Es conocido, que el colágeno puede favorecer la curación de heridas agudas y crónicas. En una primera fase se produce agregación plaquetaria en las fibras de colágeno. Se corta el sangrado de la herida y se tapona la herida con un coágulo. El colágeno interactúa, además, con estructuras de las paredes vasculares y con las proteínas del tejido conjuntivo y activa células que participan en la curación de la herida, especialmente los fibroblastos. De esta manera se aumenta la consistencia del coágulo. En la última fase de la curación de la herida, el colágeno es reabsorbido por macrófagos migrados a la herida y la colagenasa, la herida se rellena de tejido propio, y la superficie de la herida se cierra y se alisa definitivamente.

La curación de la herida puede verse, sin embargo, muy afectada o impedida entre otras cosas por infección de la misma. Por este motivo se ha propuesto la aplicación apósitos que contienen una sustancia microbicida para disminuir las infecciones. Por ejemplo se describe en US-A-6,468,521 un apósito, cuyo vehículo, un polímero hidrófilo, está impregnado con complejo de plata-amina. El compuesto de plata posee propiedades bacteriostáticas y fungistáticas. Se menciona como vehículo, entre otros, el colágeno. Sin embargo, la aplicación de estos vendajes con contenido de plata es problemática (comparar S. Coerper, G. Gottwald, S. Becker y H. D. Becker, “curación y tratamiento de heridas 2004 – El estado actual” en ZfW nº 1/04, páginas 20 a 23; página 21, columna derecha).

Aunque hay que considerar que la buena reabsorción del colágeno es una ventaja, una reabsorción excesivamente rápida del colágeno en la curación de heridas puede conllevar también desventajas. La velocidad de reabsorción del colágeno en el tejido depende por una parte de su estructura y especialmente del grado de reticulación, pero también influye de forma decisiva el lugar de aplicación. En tejidos de fuerte irrigación sanguínea por ejemplo, el colágeno puede estar completamente disuelto en el transcurso de 2 ó 3 días, mientras que con otras condiciones la reabsorción puede tardar de 2 a 6 semanas. Por ejemplo se describe en la DE 19503336 C2, que un preparado de medicamento con efecto depot, en el que se suministra el medicamento sobre un vehículo de colágeno provisto de hidrocloruro de clorhexidina, se ha disuelto completamente en el tejido a los 30 minutos. Sin embargo, frecuentemente es deseable que los apósitos permanezcan al menos 72 horas sobre la herida. Los Cambios de vendajes de heridas demasiado frecuentes no solo conllevan peligro de que la herida se vuelva a abrir, si no que aumentan también el peligro de infecciones. Existe por lo tanto la necesidad de disponer de un apósito de colágeno, que, incluso en un tejidos con buena irrigación sanguínea, no sea reabsorbido completamente a lo largo de un período de tiempo de tres días.

El cometido de la invención, por consiguiente, es, facilitar un apósito reabsorbible sobre la base de colágeno, que con una buena compatibilidad tisular y una buena reabsorción no se disuelva completamente a lo largo de algunos días tras su aplicación y que garantice una protección fiable contra infecciones.

Este cometido se consigue mediante un apósito bioreabsorbible según la reivindicación

1. Formas de ejecución preferidas están descritas en las subreivindicaciones.

La invención se refiere por lo tanto a un apósito bioreabsorbible sobre una base de colágeno, que se caracteriza, por presentar un contenido de un polímero lineal de biguanida y/o una sal hidrosoluble del mismo. Como biguanida preferida se usa la polihexametilen biguanida (PHMB).

Los polímeros lineales de biguanida y especialmente el polihexametileno de biguanida son combinaciones con muy buena compatibilidad tisular, que son conocidas por su buen efecto microbicida. Poseen un amplio espectro de actividad frente a un gran número de bacterias, hongos e incluso algunos virus. Los polímeros lineales de biguanida ya son muy eficaces a bajas concentraciones y, además, se pueden emplear en un amplio rango de pH. Tampoco pierden su eficacia microbicida en presencia de altas concentraciones de proteínas y pueden emplearse en presencia de sangre o proteínas sin pérdida de eficacia, lo que representa una gran ventaja especialmente en el tratamiento de heridas. Además, los polímeros lineales de biguanida, en las cantidades utilizadas normalmente no tienen prácticamente efecto cito-tóxico. Esto es una gran ventaja del apósito, ya que de esta manera no se interfiere en la formación de tejido de granulación ni, en definitiva, en la epitelización de la herida.

En el contexto de la invención pueden usarse todos los polímeros lineales de biguanida que poseen un efecto microbicida. La biguanida preferida es sin embargo la polihexametilen biguanida (PHMB). Como todas las demás biguanidas puede aplicarse como tal o en forma de una sal hidrosoluble. Se prefiere en este caso el hidrocloruro, que se puede adquirir por ejemplo en forma de una solución acuosa al 20 % bajo la denominación Vantocil ® IB o Cosmocil ® CQ de la compañía Avecia, Manchester, GB, o Frankfurt/Main, DE. Cuando se mencione de aquí en adelante una biguanida o PHMB, se referirá siempre al mismo tiempo a las sales de estas combinaciones. El rango de pesos moleculares, en el que se puede usar las biguanidas no está especialmente limitado. Más bien pueden emplearse todas estas combinaciones con los pesos moleculares habituales hasta la fecha. En el caso de PHMB el peso molecular se sitúa aproximadamente entre 1500 y 15000. Se prefieren pesos moleculares del PHMB inferiores a 5000 y especialmente por debajo de 2900.

La incorporación del polímero lineal de biguanida en el colágeno puede producirse de diferentes maneras. Puede producirse durante la preparación del colágeno a determinadas formas del apósito bioreabsorbible o a continuación de esta. La biguanida puede incorporarse en estado sólido al colágeno o como una solución en un disolvente apropiado, como por ejemplo el agua. Se puede eliminar a continuación el disolvente del apósito bioreabsorbible por evaporación o permanecer en este, por ejemplo para conseguir un apósito húmedo.

Los polímeros lineales de biguanida o sus sales son perfectamente compatibles con el colágeno. Para mayor sorpresa se descubrió, además, que al añadir la biguanida puede...

1. Apósito bioreabsorbible sobre una base del colágeno, que se caracteriza, por presentar un contenido de un polímero lineal de biguanida y/o una sal hidrosoluble del mismo.

2. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 1, que se caracteriza, porque el polímero 5 lineal de biguanida es la polihexametilen-biguanida.

3. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza, por presentar, además, un contenido de al menos un agente tensioactivo.

4. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 3, que se caracteriza, porque el agente tensioactivo es un agente tensioactivo no iónico y/o un agente tensioactivo anfótero.

10 5. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 4, que se caracteriza, por ser el agente tensioactivo un derivado de la glicerina y especialmente una alquil-amido-betaína de un ácido graso.

6. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 5, que se caracteriza, por ser el derivado de la glicerina una undecilen-amido-alquil-betaina, una coca-amido-alquil-betaina, una laura-amido-alquil-betaina o una ricinol-amido-alquil-betaina, siendo el resto alcohilo preferiblemente el etilo o el propilo.

7. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza, por ser el colágeno un colágeno equino, preferiblemente del tipo I, III ó X.

8. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza, por

20 presentar el colágeno una densidad de 1 a 22 mg/cm3 y especialmente de 6 a 12 mg/cm3.

9. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 8, que se caracteriza, por presentarse el colágeno en forma de esponja, lámina, película, membrana, tela o taponamiento.

25 10. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza, por presentar una capacidad de absorción de líquidos de entre 0,1 ml/cm3 y 1 ml/cm3 y especialmente de entre 0,2 ml/cm3 y 0,5 ml/cm3.

11. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza, por estar embebido el colágeno en una solución acuosa del polímero lineal de biguanida y, dado el caso, del agente tensioactivo.

12. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 11, que se caracteriza, por contener la 5 solución

- 0,01 a 1 % del peso, especialmente 0,01 a 0,3 % del peso y preferiblemente 0,025 a 0,1 % del peso de polihexametileno de biguanida y

- 0,01 a 1,5 % del peso, especialmente 0,03 a 1 % del peso, preferiblemente 0,01 a 0,4 % del peso y especialmente preferido 0,025 a 0,1 % del peso de un agente tensioactivo 10 anfótero y especialmente de ácido undecilénico amido propil betaína.

13. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 12, que se caracteriza, por estar ajustado como apósito húmedo en un valor de pH de entre 3,5 y 6,5.

14. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 13, que se caracteriza, por presentar un contenido de al menos una sustancia farmacológicamente activa,

15 especialmente de al menos un factor de crecimiento, una citocina, un ácido hialurónico o un antibiótico.