USO DE CONDICIONES HIPERBARICAS PARA PROPORCIONAR NEUROPROTECCION.

El uso de un gas noble para la fabricación de un medicamento para la administración en condiciones hiperbáricas para proporcionar neuroprotección

Uso de condiciones hiperbáricas para proporcionar neuroprotección.

La presente invención se refiere al uso de condiciones hiperbáricas y, en particular, a la administración de gases nobles bajo condiciones hiperbáricas, para proporcionar neuroprotección, en particular neuroprotección contra daño neuronal resultante de un trauma por impacto en la cabeza o la columna vertebral.

El tratamiento satisfactorio de traumatismos craneoencefálicos (TCE) representa una gran necesidad clínica insatisfecha. Se ha estimado que cada año, sólo en Estados Unidos, aproximadamente 1,5 millones de personas sufrirán TCE. Por lo menos el 15% será hospitalizado y el 3% morirá. Para aproximadamente 80.000 de los que son hospitalizados y sobreviven, la lesión presagiará el comienzo de una incapacidad a largo plazo. Un número significativo de ésos lesionados pero que no son hospitalizados también es probable que sufran problemas significativos de asistencia médica.

Una de las dificultades en el desarrollo de estrategias para tratar traumatismos craneoencefálicos es la naturaleza sumamente heterogénea tanto de la lesión inicial como de su evolución patológica subsiguiente. Los traumatismos craneoencefálicos fuertes peligrosos para la vida implicarán inevitablemente mecanismos de evolución de lesiones que difieren de los que se producen como consecuencia de una contusión moderada. Sin embargo, se cree que están implicados varios mecanismos comunes neuronales y bioquímicos. Parece ser que generalmente se acepta que, aunque la lesión principal provocará un daño mecánico inmediato tanto al tejido de la vasculatura como al neuronal, detrás viene una compleja serie de propagación en cascada de daños que interactúan activados por, entre otras cosas, la isquemia, la axotomía y el edema cerebral. El hecho de que estos procesos lleven a una lesión "secundaria" en evolución ha dado alguna esperanza a que las intervenciones puedan ser ideadas para detener la evolución de la lesión o minimizar su impacto.

El xenón es un gas noble (y por tanto en general químicamente inerte) cuyas propiedades anestésicas se han conocido durante más de 50 años. Desde el descubrimiento de que el xenón es un antagonista efectivo de receptores de NMDA, ha habido un creciente interés en su uso potencial como neuroprotector. Se ha mostrado que el xenón reduce las lesiones neuronales en una variedad de modelos en vitro y en vivo, y tiene varias características atractivas, incluyendo el hecho de que puede introducirse rápidamente en el cerebro y no puede metabolizarse. Se ha mostrado que es efectivo en modelos que implican hipoxia y/o isquemia.

El documento WO-A-01/08692 describe el uso de xenón como un neuroprotector, inhibidor de la plasticidad sináptica y antagonista de receptor de NMDA. Se indica que la activación de receptores de NMDA es un resultado de la hipoxia e isquemia que sigue a un trauma craneoencefálico, golpe y paro cardíaco, y de que los antagonistas de receptor de NMDA son neuroprotectores bajo muchas circunstancias clínicamente pertinentes, inclusive la isquemia, el trauma cerebral, estados neuropáticos y determinados tipos de convulsiones.

El documento WO-A-03/092707 describe el uso de xenón para el control de déficits neurológicos asociados con baipás cardiopulmonar.

El documento WO-A-06/018655 describe el uso de xenón en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir y/o aliviar uno o varios déficits neurológicos anestésicos inducidos.

Según un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un gas noble para el fabricación de un medicamento para la administración bajo condiciones hiperbáricas para proporcionar neuroprotección.

Sorprendentemente se ha encontrado que la administración de xenón bajo condiciones hiperbáricas moderadas proporciona efectos neuroprotectores significativamente aumentados. Además, se ha encontrado que la administración de otros gases nobles, tales como helio en particular, bajo condiciones hiperbáricas también tiene un efecto neuroprotector significativo. Hasta donde los inventores saben, ni el efecto neuroprotector de condiciones hiperbáricas, ni la capacidad de los gases nobles distintos al xenón para proporcionar neuroprotección bajo tales condiciones, se ha sugerido o predicho anteriormente.

Los gases nobles consisten en los elementos que se encuentran bajo el Grupo 18 de la tabla periódica, es decir los gases nobles actualmente conocidos son helio, neón, argón, criptón, xenón y radón.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "neuroprotección" significa proteger una entidad neural, tal como una neurona, en el lugar de la lesión, por ejemplo una lesión isquémica o traumática. El término "administración bajo condiciones hiperbáricas" significa la administración al paciente mientras está expuesto a un ambiente hiperbárico, tal como cuando el paciente está dentro de una cámara hiperbárica. Los términos "hiperbárico" y "normobárico" tienen su significado ordinario en la técnica, es decir normobárico significa una presión igual a aproximadamente 1 atm (presión atmosférica normal a nivel del mar; aproximadamente 0,1 MPa) e hiperbárico significa una presión por encima de la presión normobárica.

En una realización preferida, la neuroprotección es contra el daño neuronal resultante de un trauma por impacto.

En una realización preferida, las condiciones hiperbáricas constituyen una presión de no más de aproximadamente 3 atm (0,3 MPa). Más preferiblemente las condiciones hiperbáricas constituyen una presión de entre aproximadamente 1,5 atm (0,15 MPa) y aproximadamente 2,8 atm (0,28 MPa), todavía más preferiblemente de aproximadamente 2,0 atm (0,20 MPa) a aproximadamente 2,5 atm (0,25 MPa), y más preferiblemente de aproximadamente 2,2 atm (0,22 MPa) a aproximadamente 2,3 atm (0,23 MPa).

El medicamento es preferiblemente un medicamento gaseoso para la administración por inhalación o inhalación simulada. Como alternativa, cuando el gas noble es xenón se puede administrar vía parenteral mediante inyección o vía transdérmica como se conoce en la técnica. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "inhalación simulada" se refiere a esas situaciones en las que un paciente es o puede ser incapaz de respirar sin asistencia, y por lo tanto se coloca en una máquina de circulación extracorpórea (también conocida como máquina de baipás cardiopulmonar u bomba oxigenadora) o dispositivo semejante. En tales circunstancias, el medicamento gaseoso se administra al oxigenador de la máquina de circulación extracorpórea, que simula la función de los pulmones del paciente al permitir que el oxígeno (y el gas noble) se difundan dentro (y el dióxido de carbono se difunda fuera) de la sangre aspirada del paciente. La sangre enriquecida con oxígeno se bombea a continuación de nuevo al paciente.

En una realización preferida, el gas noble es xenón, helio o una mezcla de xenón y helio. Cuando el gas noble comprende xenón, la presión parcial de xenón en el medicamento administrado es preferiblemente no más de aproximadamente 0,8 atm (0,08 MPa). Preferiblemente la presión parcial de xenón en el medicamento administrado es de aproximadamente 0,1 atm (0,01 KPa) a aproximadamente 0,7 atm (0,07 MPa), más preferiblemente de aproximadamente 0,2 atm (0,02 MPa) a aproximadamente 0,6 atm (0,06 MPa), más preferiblemente aproximadamente 0,4 atm (0,04 MPa). Cuando el gas noble comprende helio, el helio a presión parcial en el medicamento administrado es preferiblemente tal como se necesita para llevar la presión total del medicamento administrado a presiones iguales a las condiciones hiperbáricas preferidas, tal como se ha explicado anteriormente.

En una realización, el gas noble se mezcla con aire con el fin de proporcionar un medicamento administrado con una presión parcial de aire de aproximadamente 1 atm (0,1 MPa). Esto se consigue añadiendo el gas noble al aire normobárico con el fin de proporcionar una mezcla hiperbárica. En las realizaciones en las que el gas noble es sólo xenón, se prefiere que el medicamento se administre a una presión de entre aproximadamente 1,2 atm (0,12 MPa) y aproximadamente 2 atm (0,2 MPa), más preferiblemente de aproximadamente 1,4 (0,14 MPa) a aproximadamente 1,8 atm (0,18 MPa). Mientras esto puede tener como resultado una presión parcial de xenón ligeramente por encima de las presiones parciales preferidas explicadas anteriormente, los inventores han encontrado...

1. El uso de un gas noble para la fabricación de un medicamento para la administración en condiciones hiperbáricas para proporcionar neuroprotección.

2. Un uso según la reivindicación 1, en el que la neuroprotección es contra el daño neuronal resultante de un trauma por impacto.

3. Un uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que las condiciones hiperbáricas constituyen una presión no superior a 0,3 MPa.

4. Un uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el medicamento es un medicamento gaseoso para la administración por inhalación o inhalación simulada.

5. Un uso según la reivindicación 4, en el que el gas noble es xenón, helio o una mezcla de xenón y helio.

6. Un uso según la reivindicación 5, en el que el gas noble es xenón o una mezcla de xenón y helio, y la presión parcial del xenón en el medicamento administrado no es más de 0,08 MPa.

7. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el gas noble se mezcla con aire con el fin de proporcionar un medicamento administrado con una presión parcial de aire de aproximadamente 0,1 MPa.

8. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el gas noble se mezcla con un gas o una mezcla de gases que comprende oxígeno para proporcionar un medicamento administrado con una presión parcial de nitrógeno igual o inferior a 0,08 MPa.

9. Un uso según la reivindicación 8, en el que la mezcla de gases es esencialmente sin nitrógeno.

10. Un uso según la reivindicación 8 ó 9, en el que la presión parcial de oxígeno en el medicamento administrado es aproximadamente 0,02 MPa.

11. Un gas noble para su uso en la prestación de neuroprotección mediante la administración en condiciones hiperbáricas.

12. El gas noble de la reivindicación 11, en el que la neuroprotección es contra el daño neuronal resultante de un traumatismo por impacto.

13. El gas noble de la reivindicación 11 ó 12, en el que las condiciones hiperbáricas constituyen una presión no superior a 0,3 MPa.

14. El gas noble según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el gas noble es para la administración mediante inhalación o inhalación simulada.

15. El gas noble según la reivindicación 14, en el que el gas noble se define además en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10.