Uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina

Uso de alopurinol para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la terapia, especialmente en oncología. Se refiere al uso de alopurinol o sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden alopurinol.

Antecedentes de la invención

El cáncer es un grupo de enfermedades en las que las células anómalas se dividen sin control. Las células cancerosas pueden invadir tejidos cercanos y pueden diseminarse a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático hasta otras partes del cuerpo. Existen varios tipos principales de cáncer. El carcinoma es un cáncer que se inicia en la piel o en los tejidos que revisten o cubren órganos internos. El sarcoma es un cáncer que se inicia en el hueso, cartílago, grasa, músculo, vasos sanguíneos u otros tejidos conjuntivos o de sostén. La leucemia es un cáncer que comienza en un tejido hematopoyético tal como la médula ósea, y hace que se produzca un gran número de células sanguíneas anómalas y que entren en el torrente sanguíneo. El linfoma y el mieloma múltiple son cánceres que se inician en las células del sistema inmunitario.

Están disponibles varios tratamientos para el cáncer, incluyendo cirugía y radiación para la enfermedad localizada, y fármacos que destruyen las células cancerosas (quimioterapia). La quimioterapia desempeña un papel significativo en el tratamiento del cáncer, ya que se requiere para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes y a menudo es útil para la reducción del tumor antes de la cirugía (terapia neoadyuvante). También se utiliza tras la cirugía o radiación (terapia adyuvante) para destruir cualquier célula cancerosa que quede o prevenir la recaída del cáncer.

Se han desarrollado muchos fármacos anticancerígenos basados en diversos modos de acción: agentes alquilantes que actúan directamente sobre el ADN (tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, busulfano, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina); antimetabolitos que interfieren en la síntesis de ADN y ARN (tales como 5-fluorouracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina (ara-C), fludarabina); antraciclinas que interfieren en las enzimas que participan en la replicación del ADN (tales como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona); disruptores de microtúbulos (taxanos tales como paclitaxel y docetaxel o alcaloides de la vinca tales como vinblastina, vincristina y vinorelbina); inhibidores de la topoisomerasa (tales como etopósido, doxorubicina, topotecán y irinotecán); terapia hormonal (tal como tamoxifeno, flutamida) y la terapia dirigida introducida recientemente (tal como los inhibidores de EGFR, cetuximab, gefitinib o el inhibidor de la proteína tirosina quinasa, imatinib), son los utilizados con mayor frecuencia.

La quimioterapia contra el cáncer puede consistir en un único fármaco o en combinaciones de fármacos que se administran en ciclos. Un ciclo consiste en el tratamiento con uno o más fármacos seguido por un periodo de descanso.

El desarrollo de la quimioterapia en las últimas décadas ha mejorado significativamente el tratamiento del cáncer, dando como resultado tratamientos eficaces en algunos tipos de cánceres, y en otros una mejora de la supervivencia o el tiempo hasta la progresión. Actualmente, la mayoría de la quimioterapia se administra por vía intravenosa; sin embargo, los fármacos quimioterápicos orales están adquiriendo un uso más amplio.

Desafortunadamente, la mayoría de los fármacos quimioterápicos no pueden diferenciar entre una célula cancerosa y una célula sana. Por tanto, la quimioterapia afecta a menudo a los tejidos y órganos normales del organismo, lo que da como resultado una complicación de los tratamientos, o efectos secundarios. Además de los problemas que provocan, los efectos secundarios pueden impedir que los médicos administren la dosis de quimioterapia prescrita, reduciendo la posibilidad de un tratamiento correcto del cáncer. Los efectos secundarios más frecuentes de la quimioterapia son anemia, neutropenia, trombocitopenia, fatiga, alopecia, náuseas y vómitos, mucositis y dolor.

La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) fue descrita por vez primera por Zuehlke en 1974 como una erupción eritematosa de las palmas de las manos y las plantas de los pies asociada a la terapia con mitotano (Zuehlke, R.K. Dermatologica, 1974, 148(2), 90-92). La EPP es una reacción tóxica distintiva y relativamente frecuente relacionada con algunos agentes quimioterápicos. Es un exantema eritematoso y con inflamación dolorosa, ubicado en las palmas de las manos y las plantas de los pies, a menudo precedido por disestesia, normalmente en forma de una sensación de hormigueo, y a menudo asociado con edema. El exantema puede volverse bulloso y luego descamarse sin cicatrización patológica, y el dolor aumenta gradualmente. También puede producirse eritema en zonas periungueales. Generalmente, está limitado a las manos y los pies, las manos se ven normalmente afectadas más gravemente que los pies.

Histológicamente, la EPP muestra espongiosis leve, queratinocitos disqueratóticos y necróticos aislados y degeneración vacuolar de la capa basal. En la mayoría de los casos, los cambios dérmicos incluyen vasos sanguíneos dilatados, edema papilar y un infiltrado superficial linfohistiocítico perivascular escaso que puede hallarse en grados variables en la epidermis.

La EPP es claramente distinta de otras reacciones cutáneas adversas y se revisa en Nagore E. et al, Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4), 225-234 que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.

La gravedad de la EPP puede clasificarse según los siguientes grados de la OMS:

1. Disestesia/parestesia, hormigueo en las manos y los pies.
2. Molestias al sujetar objetos y al andar, inflamación sin dolor o eritema.
3. Inflamación y eritema dolorosos de las palmas de las manos y las plantas de los pies, inflamación y eritema periungueal.
4. Descamación, úlcera, formación de ampollas, dolor intenso.

Otra clasificación se basa en los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU.:

1. Cambios cutáneos o dermatitis sin dolor (por ejemplo, eritema, exfoliación)
2. Cambios cutáneos con dolor, sin interferir en la función
3. Cambios cutáneos con dolor que interfieren en la función.

Entre los agentes que se ha notificado que provocan EPP, fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda®), doxorubicina liposomal pegilada (Caelyx®/Doxil®), citarabina (Citosar-U®), floxuridina (FUDR®), tegafur e idarubicina (Idamycin®) son los inductores más frecuentes.

El fluorouracilo es una pirimidina fluorada que se metaboliza de manera intracelular para dar su forma activa, monofosfato de fluorouridina, que inhibe la síntesis de ADN. Está indicado para varios tipos de cáncer, entre otros, como terapia adyuvante o paliativa en el cáncer de mama, colorrectal, gástrico y pancreático. Están bien establecidos los beneficios de la quimioterapia adyuvante basada en fluorouracilo en la reducción del riesgo de recidiva y la prolongación de la supervivencia en pacientes con cáncer de colon extirpado, particularmente en la enfermedad en estadio III. Se demostraron las ventajas para la supervivencia con fluorouracilo en bolus intravenoso (425 mg/m²) más leucovorina (un biomodulador) según el régimen de la Clínica Mayo (cinco días, mensualmente, durante seis meses), o el régimen Roswell Park (bolo semanal, seis de cada ocho semanas, durante ocho meses) (Sun W. et al Curr Oncol Rep. mayo de 2005; 7(3):181-5). Para el cáncer de colon metastásico, una infusión continua durante 24 horas de 5-FU a alta dosis (2.600 mg/m²) y leucovorina semanalmente durante 6 semanas seguido por un periodo de descanso de 1 ó 2 semanas (protocolo AIO) mostró una supervivencia en ausencia de progresión mejorada en comparación con el protocolo Mayo (Köhne et al J Clin Oncol, 2003, vol. 21, nº 20, 3721-3728).

Están surgiendo nuevas combinaciones de fluorouracilo, tales como...

1. Uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para la administración tópica a la piel, preferiblemente para la administración tópica a las manos y los pies.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el medicamento está en forma de una crema.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la eritrodisestesia palmoplantar está inducida por quimioterapia con 5-fluorouracilo.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la eritrodisestesia palmoplantar está inducida por quimioterapia con capecitabina.

6. Composición farmacéutica para la administración tópica a la piel, que comprende desde el 1 al 10% en peso de la composición total, de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que no comprenda metilsulfonilmetano o cetomacrogol.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende adicionalmente piridoxina.

8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 o 7, en forma de una crema, preferiblemente en forma de una crema hidrófila.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, que comprende desde aproximadamente el 1 al 8% en peso de la composición de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5%, más preferiblemente desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 4% en peso.

10. Alopurinol para uso en el tratamiento o prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.

11. Alopurinol para uso en el tratamiento o prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por fluorouracilo.

12. Alopurinol para uso en el tratamiento o prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por capecitabina.

13. Uso de una composición farmacéutica según se define en la reivindicación 6 para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar.