Un compuesto que se une a un receptor de GLP-1, para su uso en el tratamiento de un individuo con miocardio hibernante,

en donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste de: exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina-4 (SEQ ID NO: 9), y una molécula de GLP-1 o variantes biológicamente activas de esta, que tiene hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en comparación con la amida GLP-I (7-36)

Tratamiento de miocardio hibernante y cardiomiopatía diabética con un péptido GLP-1.

Esta aplicación reivindica la prioridad a U.S. Application Ser. Nos. 60/241,834, presentada el 20 de Octubre, 2000, 60/60/242,139, presentada el 23 de Octubre, 2000, y 60/245,234, presentada el 3 de Noviembre, 2000.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardíaca sigue siendo un importante problema de salud. Aproximadamente cuatro millones de personas en la población de EE.UU. tienen insuficiencia cardíaca. Con una población en constante envejecimiento, cuatro cientos mil individuos experimentan nuevos principios de insuficiencia cardíaca cada año, con una tasa de mortalidad a los cinco años cercana al cincuenta por ciento.

En lugar de una sola entidad patológica, la "insuficiencia cardíaca" define un síndrome clínico con muchas etiologías diferentes que reflejan una anomalía fundamental en el desempeño mecánico efectivo del corazón, de modo que el corazón es incapaz de satisfacer las demandas del cuerpo. Existen varias formas de insuficiencia cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca "anterógrada" y "retrógrada". La insuficiencia retrógrada, sinónimo con la insuficiencia cardíaca congestiva, se debe al incremento en la presión venosa (i.e., aumento en la presión en las venas que regresan la sangre al corazón) lo que resulta de la incapacidad del corazón para descargar su contenido normalmente, dando lugar a la congestión pulmonar y sistémica. Por el contrario, la insuficiencia anterógrada se causa por una incapacidad del corazón para mantener la perfusión de los tejidos normales, resultando en la fatiga, debilidad, pérdida de peso, y alteración de la función cerebral.

Miocardio Hibernante

El "Miocardio Hibernante" constituye una fracción significante de insuficiencias cardíacas anterógradas, y puede o no, estar acompañado por congestión pulmonar o sistémica. Esta condición refleja función del miocardio localizado deprimido como resultado de isquemia crónica no-crítica (la hipoxia resultante del suministro de sangre baja). El grado de isquemia no es suficiente para producir necrosis (infarto), pero localmente restringe la oxigenación del miocardio y suministro de combustible, de modo que una parte del miocardio se convierte en hipoactivo o inactivo. La hibernación de los miocitos permanece viable pero no contribuye a la acción de bombeo del corazón. La severidad del daño del miocardio depende de la duración de la hibernación. Eventualmente, el daño puede llegar a ser irreversible y puede conducir a la insuficiencia cardíaca, cuando la duración de la disfunción del miocardio es lo suficientemente grande para comprometer el funcionamiento cardíaco y reducir el gasto cardíaco; es decir, la cardiomiopatía isquémica puede ser el resultado final de miocardio hibernante, si no se trata adecuadamente.

Tradicionalmente, el miocardio hibernante se ha tratado por revascularización quirúrgica a través de la cirugía de bypass coronario o angioplastia. La inconveniencia de la cirugía y la incidencia de la morbilidad o la restenosis asociada con estas técnicas subraya la necesidad de una intervención farmacológica complementaria o alternativa. Fath-Ordoubadi et al., Heart 82: 210-216 (1999) y Pagano et al., Curr. Opin. Cardiol. 14: 506-509 (1999). La intervención farmacológica efectiva sería especialmente útil donde la cirugía es contraindicada, como en el caso de miocardio hibernante leve, o donde la condición del paciente se considera muy seria para la cirugía.

La insuficiencia cardíaca congestiva, en primer lugar fue tratada farmacológicamente con vasodilatadores y agentes inotrópicos, lo que aumenta la contractilidad del músculo cardíaco. Ver WO 99/40788. Mientras que estos fármacos hemodinámicos mejoran en el corto plazo, estudios recientes han encontrado una discrepancia entre la mejora hemodinámica y la evolución clínica. De hecho, el único factor de riesgo encontrado profético de morbilidad asociada con insuficiencia cardíaca congestiva es el nivel de plasma de la norepinefrina catecolamina. Cohn et al., "Plasma norepinepherine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure". N. Engl. J. Med. 311: 819-823 (1984); Lahiri et al., J. Cardio. Pharm. 33 (Suppl. 3): S9-S16 (1999). De tal manera, en el caso de la insuficiencia cardíaca congestiva, la administración a largo plazo de agentes inotrópicos es contraindicada. Los compuestos más útiles para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva han probado que son inhibidores ACE, que tienen un efecto vasodilatador, y ß-bloqueadores multifuncionales como carvedilol, que ejercen un efecto anti-adrenérgico. Lahiri et al. (1999).

Como en la insuficiencia cardíaca congestiva, hay evidencia que la administración de agentes inotrópicos puede empeorar la isquemia asociada con miocardio hibernante. En un estudio, tratamiento de nivel bajo con el inotropo dobutamina aumenta la función del miocardio en el miocardio hibernante, pero altos niveles de dobutamina aumentan la demanda del miocardio en el punto donde pasa un umbral isquémico. Senioer et al., "Enhanced detection of myocardial ischaemia by stress dobutamine echocardiography utilising the "biphasis" response of wall thickening during low and high dose dobutamine infusion". J. Am. Coll. Cardiol. 26: 26-32 (1995). Este y estudios similares han levantado dudas acerca del beneficio a largo plazo para la mortalidad de agentes inotrópicos, a pesar de su beneficio hemodinámico a corto plazo. En particular, se ha propuesto que adicionalmente los aumentos en demanda del miocardio pueden realzar la isquemia asociada con miocardio hibernante, por consiguiente la exacerbación de la necrosis y apoptosis. Lahiri et al. (1999).

Por consiguiente, ha sido sugerido que los agentes inotrópicos también son contraindicados para el miocardio hibernante, y que el miocardio hibernante se debería tratar con los mismos agentes no-inotrópicos, o anti-adrenérgicos, que se utilizan para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva. Por analogía a la insuficiencia cardíaca congestiva, también ha sido sugerido que altos niveles en plasma de las catecolaminas, como la norepinefrina, son nocivos a la evolución clínica del miocardio hibernante, debido a sus propiedades inotrópicas. Lahiri et al. (1999).

Como solamente hay un manojo de agentes conocidos por tener eficacia limitada para el tratamiento a largo plazo del miocardio hibernante, sigue habiendo una gran necesidad para nuevos agentes terapéuticos que tienen el potencial para revitalizar las células de hibernación. En particular, sigue habiendo una gran necesidad para encontrar los agentes que pueden reducir el nivel en plasma sanguíneo de catecolaminas.

Cardiomiopatía Diabética

Los pacientes con diabetes corren un alto riesgo de desarrollar cardiomiopatía diabética (DCM). La etiología exacta de esta enfermedad sigue siendo polémica, en parte porque muchas anomalías del miocardio se asocian con la diabetes. DCM se define claramente, sin embargo, como una cardiomiopatia reversible que ocurre en la ausencia de aterosclerosis coronaria. Bell, Diabetes Care 18: 708-714 (1995). DCM además se caracteriza por la fibrosis del miocardio, que puede ser parcialmente atribuible a la isquemia. Id. La hipertensión, también característica de diabetes, puede agravar la fibrosis al punto donde DCM puede llegar a ser una condición grave, incluso fatal. Id.

Esta hipertensión es al menos en parte debida a una activación anormal del sistema nervioso simpático. Pallab et al., Am. J. Physiol. 252: E734-739. Entre la manifestación de esta activación aberrante está un aumento en el nivel de norepinefrina en el corazón, así como su metabolismo alterado por el Id. Altos niveles de catecolaminas, tales como la norepinefrina, en el corazón o la circulación dan lugar al desarrollo de DCM. El daño acompañante del miocardio se cree que es en parte causado por los productos de degradación oxidativa de norepinefrina. Id. Un agente ideal de anti-hipertensión para el paciente diabético, debería así reducir la activación del sistema nervioso simpático sin que empeore la hiperglicemia o hipoglicemia. En la actualidad, muy pocos compuestos proporcionan estas características.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto que se une a un receptor de GLP-1, para utilizar en el tratamiento de un individuo con miocardio hibernante, en donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste de: exedina-3 (SEQ ID NO: 7),...

1. Un compuesto que se une a un receptor de GLP-1, para su uso en el tratamiento de un individuo con miocardio hibernante, en donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste de: exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina-4 (SEQ ID NO: 9), y una molécula de GLP-1 o variantes biológicamente activas de esta, que tiene hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en comparación con la amida GLP-I (7-36).

2. El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el individuo también tiene cardiomiopatía isquémica.

3. El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el individuo también tiene insuficiencia cardíaca congestiva.

4. Un compuesto que se une a un receptor de GLP-1 para utilizar en el tratamiento de un individuo con cardiomiopatía diabética, en donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste de exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina 4 (SEQ ID NO: 9), y una molécula de GLP-I o variantes biológicamente activas de esta, que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en comparación con la amida GLP-1 (7-36).

5. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto disminuye los niveles en plasma o cardiacos de norepinefrina.

6. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de GLP-1 (1-37), amida GLP-1 (1-36), GLP-I 7-37), y amida GLP-I (7-36).

7. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es amida GLP-1 (7-36).

8. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto comprende la exedina 4 (SEQ ID NO: 9).

9. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho compuesto es co-administrado con carvedilol, un inhibidor ACE, un nitrato, hidratazina, bisoprolol, o metoprolol.

10. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se formula para una administración continua.

11. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se formula para una administración parenteral.

12. El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se formula para una administración intravenosa, subcutánea, micropresión, bomba externa, bomba de implante, inyección de depósito, transdérmica, transmembrana utilizando parches o medios bucales, administración oral, o pulmonar.

13. El compuesto para utilizar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se formula para una administración intravenosa a una dosis entre 0.1 pmol/kg/min y 10 pmol/kg/min.

14. El compuesto para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se formula para una administración subcutánea a una dosis entre 0.5 pmol/kg/min y 50 pmol/kg/min.

15. Uso de un compuesto que se une a un receptor de GLP-I, en la fabricación de un medicamento para la administración a un individuo con miocardio hibernante, en donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste de: exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina-4 (SEQ ID NO 9), una molécula de GLP-1 o variantes biológicamente activas de esta, que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en comparación con la amida GLP-1 (7-36).

16. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto es la amida GLP-1 (7-36) o exedina-4.

17. Uso de un compuesto que se une a un receptor de GLP-I, en la fabricación de un medicamento para la administración a un individuo para el tratamiento de cardiomiopatía diabética, en donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste de exedina-3 (SEQ ID NO 7), exedina-4 (SEQ ID NO: 9), y una molécula GLP-I o variantes biológicamente activas de esta, que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en comparación con la amida GLP-1 (7-36).

18. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto es la amida GLP-1 (7-36) o la exedina-4.