RECEPTORES SIGMA-2 COMO BIOMARCADORES DE PROLIFERACION DE CELULAS TUMORALES.
LOS COMPUESTOS MARCADOS DETECTABLES DE FORMULA (I), EN LA QUE A,
B, C, D, E, F, R, X, Y Y Z TIENEN CUALQUIERA DE LOS SIGNIFICADOS CITADOS EN LA MEMORIA DESCRIPTIVA Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES SON UTILES EN ENSAYOS COMPETITIVOS PARA DETECTAR LA PRESENCIA DE RECEPTORES SI 2. TAMBIEN SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAMENTE QUE CONTIENEN UN COMPUESTO DE ESTE TIPO DE FORMULA (II), METODOS PARA SU USO E INTERMEDIOS UTILES PARA LA PREPARACION DE DICHOS COMPUESTOS DE FORMULA (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US97/04403.
Solicitante: WAKE FOREST UNIVERSITY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: MEDICAL CENTER BOULEVARD,WINSTON-SALEM, NC 27157-1023.
Inventor/es: MACH,ROBERT,H, WHEELER,KENNETH,T.,JR, YANG,BIAO, CHILDERS,STEVEN,R.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D451/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › Atomos de oxígeno.
- C07D451/14 C07D 451/00 […] › que contienen sistemas cíclicos aza-9 biciclo [3.3.1] nonano, p. ej. granatano, aza-2 damantano; Sus acetales cíclicos.
- G01N33/574 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.
Clasificación PCT:
- A61K51/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › Compuestos orgánicos.
- C07D401/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno.
- C07D451/02 C07D 451/00 […] › que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano sin otra condensación, p. ej. tropano; Sus acetales cíclicos.
Clasificación antigua:
- A61K51/04 A61K 51/00 […] › Compuestos orgánicos.
- C07D401/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno.
- C07D451/02 C07D 451/00 […] › que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano sin otra condensación, p. ej. tropano; Sus acetales cíclicos.
Fragmento de la descripción:
Receptores s-2 como biomarcadores de proliferación de células tumorales.
Antecedentes de la invención
El cáncer de mama se caracteriza por un potencial proliferativo que puede variar considerablemente de un paciente a otro. Se ha demostrado que el índice de proliferación celular tumores de mama predice la respuesta a la radioterapia y a la quimioterapia. Actualmente, se obtienen medidas de proliferación celular por análisis histológico o citométrico de flujo. Ambos procedimientos están limitados por procedimientos de muestreo y sólo el 60-70% de las muestras de paciente son adecuadas para análisis citométrico de flujo. Se demostró recientemente que los receptores sigma-2 (s2) se expresan en alta densidad en varias líneas celulares de cáncer de mama humanas y de roedor (Cancer Research, 55, 408 (1995). Sin embargo, su expresión es heterogénea y su función se desconoce.
Existe la continua necesidad de procedimientos no invasivos que puedan evaluar con precisión el estado proliferativo del cáncer de mama. Dichos procedimientos podrían tener un impacto significativo sobre la determinación de una terapia óptima para tratar a los pacientes con cáncer de mama.
El documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.808.588 desvela ureas heterocíclicas y carbonatos útiles como productos farmacéuticos, siendo compuestos de la fórmula que se ilustra a continuación, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
en la que:
La Patente de Estados Unidos Nº 5.106.843 desvela compuestos heterocíclicos, particularmente derivados de arilureas y ácido carbámico de la fórmula general dada a continuación, que son útiles como antagonistas de 5-HT3:
en la que A es un radical aromático específico incluyendo
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento no invasivo para detectar células cancerosas o para evaluar el estado de proliferación de células cancerosas que expresan receptores de sigma-2 (s2), tal como células de tumores sólidos. El procedimiento comprende preferentemente (a); poner en contacto una muestra celular del tumor in vitro con una cantidad de compuesto marcado detectable de fórmula (I):
Los grupos Z e Y pueden ocupar cualquier posición del anillo, es decir, una cualquiera de E, D o F puede ser CY o CZ. Preferentemente, al menos uno de Y o Z no es H. Preferentemente A es O y B es NH. Preferentemente, R es CH, bencilo o fenilo. El alquilo puede ser ramificado, no ramificado, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo.
El marcador es un radionúclido, seleccionado entre un radioisótopo de halógeno (125I, 123I, 18F, 19F) o 11C. El compuesto se administra preferentemente por vía parenteral, es decir, por administración por vía intravenosa, i.p., intratecal o enteral.
Los nuevos compuestos de fórmula (I), marcados y no marcados, también están dentro del ámbito de la invención, ya que son composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos. Los compuestos no marcados pueden usarse como intermedios para preparar compuestos marcados o como ligandos específicos de sigma-2 que pueden usarse en ensayos competitivos para ensayar la presencia de receptores de s2, como se describe a continuación. La configuración en la posición 3 puede ser exo- o endo-; de los cuales se prefiere endo-.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra compuestos de la invención.
La Fig. 2 muestra compuestos de la invención.
La Fig. 3 muestra compuestos de la invención.
Descripción detallada de la invención
Se ilustran procedimientos para preparar compuestos de fórmula 1 mediante los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son como se dan anteriormente a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de fórmula I en los que A es oxígeno y B es nitrógeno pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un isocianato de fórmula II con un alcohol de fórmula III en condiciones convencionales.
Los disolventes, bases y condiciones de reacción adecuados para una reacción de este tipo se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede realizarse convenientemente en condiciones similares a aquellas descritas en el Ejemplo 1.
Los compuestos de fórmula I en los que A es nitrógeno y B es nitrógeno pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un isocianato de fórmula II con una amina de fórmula IV en condiciones convencionales.
Los disolventes, bases y condiciones de reacción adecuados para una reacción de este tipo se conocen muy bien en la técnica.
Se observa que muchos de los materiales de partida que se emplean en los procedimientos descritos a continuación están disponibles en el mercado, se indican el la bibliografía científica, o se pueden preparar usando procedimientos...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es O o S.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es S.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es CH.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es CH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y y Z son individualmente H, halo, OH, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-C(O), alquilo (C1-C4)-S, NH2, SH, N(R)2 o juntos son OCH2O.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es (CH2)3 o CH=CH.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y y Z son ambos alcoxi (C1-C4).
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es N.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es N.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que F es N.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y y Z son H.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
(3-endo)-9-bencil-9-azabiciclo[3.3.1]nonanil-3-N-(3',4'-diclorofenil)-carbamato;
(3-endo)-9-bencil-9-azabiciclo[3.3.1]nonanil-3-N-(2',5'-dimetoxifenil)-carbamato;
(3-endo)-9-bencil-9-azabiciclo[3.3.1]nonanil-3-N-(2'-cloro-5'-metoxifenil)-carbamato;
(3-endo)-8-bencil-8-azabiciclo[3,2,1]octil-3-N-(2',5'-dimetoxifenil)-carbamato; o
(3-endo)-8-bencil-8-azabiciclo[3,2,1]octil-3-N-(3',4'-diclorofenil)-carbamato;
o su sal farmacéuticamente aceptable;
o un derivado marcado detectable del compuesto seleccionado o de su sal farmacéuticamente aceptable, en el que el marcador comprende un radionúclido.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 que es (3-endo)-9-bencil-9-azabiciclo[3.3.1]nonanil-3-N-(2',5'-dimetoxifenil)-carbamato.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
e incluyendo adicionalmente un sustituyente adicional en el anillo fenilo, en el que el compuesto es (3-endo)-9-bencil-9-azabiciclo[3.3.1]nonanil-3-N-(5'-cloro-2',4'-dimetoxifenil)-carbamato.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 en el que dicho compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable es marcado de forma detectable y en el que el marcador comprende un radionúclido.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que E, D y F son CH.
18. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que B es NH y A es O.
19. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que Y y Z son halo.
20. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que Y y Z son OCH3.
21. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que R es bencilo o CH3.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el alquilo puede ser de cadena lineal, ramificado, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo; y cuyo compuesto está marcado de forma detectable añadiendo un radioisótopo de un halógeno al anillo aromático que comprende DEF; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el alquilo puede ser de cadena lineal, ramificado, cicloalquilo, o (cicloalquil)alquilo; y dicho compuesto está marcado de forma detectable con un grupo quelante metálico que comprende un radionúclido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que el grupo quelante metálico se añade directamente a un compuesto de fórmula (I), o el grupo quelante metálico se une a un compuesto de fórmula (I) por medio de un grupo enlazador orgánico divalente o difuncional.
25. El compuesto de la reivindicación 24, en el que el grupo enlazador bifuncional es 2-aminoetilo, 2-mercaptoetilo, 2-aminopropilo, 2-mercaptopropilo, ácido e-amino caproico o 1,4-diaminobutano.
26. El compuesto de la reivindicación 23, en el que el radionúclido es un radioisótopo metálico.
27. El compuesto de la reivindicación 24 en el que el grupo enlazador bifuncional es menor de 5 nm (50 ángstrom) de longitud.
28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21; y un diluyente farmacéuticamente aceptable o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un procedimiento para determinar el estado de proliferación de un tumor que comprende:
(a) poner en contacto una muestra celular in vitro del tumor con un compuesto marcado de forma detectable de fórmula (I):
en el que el marcador comprende un radionúclido y
o su sal farmacéuticamente aceptable; y
(b) determinar el grado en que el compuesto de fórmula (I) se une a las células de dicho tumor, proporcionando dicho grado una medición del estado de proliferación de dicho tumor.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que E, D y F son CH.
32. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que B es NH y A es O.
33. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que Y y Z son halo.
34. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que Y y Z son OCH3.
35. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que R es bencilo.
36. Un procedimiento para determinar in vitro el estado de proliferación de un tumor que comprende células que expresan receptores de sigma-2, comprendiendo:
37. El procedimiento de la reivindicación 36, en el que la muestra celular se toma de un tumor localizado en la vejiga, colon, próstata, mama, pulmón, intestino, páncreas, sistema reproductor o cerebro.
38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para el tratamiento de un tumor sólido en un ser humano.
39. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28 o la reivindicación 29 para el tratamiento de un tumor sólido en un ser humano.
40. Un compuesto marcado de forma detectable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para identificar la presencia de un tumor sólido en un sujeto humano, en el que el marcador comprende un radionúclido.
41. Una composición farmacéutica marcada de forma detectable de acuerdo con la reivindicación 28 o la reivindicación 29 para identificar la presencia de un tumor sólido en un sujeto humano, en el que el marcador comprende un radionúclido.
42. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso como una sustancia terapéutica activa o como una ayuda en el diagnóstico.
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