METODOS PARA PURIFICAR CANNABINOIDES A PARTIR DE MATERIAL VEGETAL.
Un método para obtener un cannabinoide o ácido cannabinoide que tiene una pureza cromatográfica mayor del 95% o un producto enriquecido en un cannabinoide o ácido cannabinoide dado a partir de un material de planta,
que comprende:
i) obtener un extracto que contiene un cannabinoide o ácido cannabinoide a partir de un material de planta;
ii) someter el extracto de la etapa (i) a una etapa cromatográfica para producir un extracto parcialmente purificado;
iii) disolver el extracto parcialmente purificado en un primer disolvente, eliminar cualquier material insoluble a partir de éste y eliminar el disolvente; y
iv) disolver el producto obtenido en la etapa iii) en un segundo disolvente, eliminar cualquier material insoluble a partir de éste, y eliminar el disolvente para obtener el cannabinoide o ácido cannabinoide que tiene una pureza cromatográfica mayor del 95% o el producto enriquecido en un cannabinoide o ácido cannabinoide dado, en el que los primeros y segundos disolventes son diferentes, y en el que uno de los primeros o segundos disolventes es un disolvente que es sustancialmente más polar que el cannabinoide/ácido cannabinoide que se desea purificar, y el otro disolvente es un disolvente que es sustancialmente menos polar que el cannabinoide/ácido cannabinoide que se desea purificar
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2003/004078.
Solicitante: GW PHARMA LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: PORTON DOWN SCIENCE PARK,SALISBURY, WILTSHIRE SP4 OJR.
Inventor/es: FLOCKHART,IAN APPLIED ANALYSIS, WHEATLEY,GARY,WILLIAM GW PHARMACEUTICALS PLC, DRING,SU APPLIED ANALYSIS, ARCHER,LESLEY APPLIED ANALYSIS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D311/80 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › Dibenzopiranos; Dibenzopiranos hidrogenados.
Clasificación PCT:
- A61K31/352 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D311/80 C07D 311/00 […] › Dibenzopiranos; Dibenzopiranos hidrogenados.
Clasificación antigua:
- A61K31/352 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D311/80 C07D 311/00 […] › Dibenzopiranos; Dibenzopiranos hidrogenados.
Fragmento de la descripción:
Métodos para purificar cannabinoides a partir de material vegetal.
Campo de la invención
La invención se refiere a métodos para preparar cannabinoides en una forma sustancialmente pura comenzando a partir del material de planta.
Antecedentes de la invención
El cannabis ha sido usado con fines médicos durante muchos años y en los tiempos Victorianos era un componente extensamente usado como medicamento sujeto a prescripción. Se usó como sedante hipnótico para el tratamiento de "histeria, delirio, epilepsia, insomnio nervioso, migraña, dolor y dismenorrea". Históricamente, el cannabis fue considerado por muchos médicos como único; por tener la capacidad de contrarrestar el dolor persistente frente a los analgésicos opioides, en afecciones tales como daño de la médula espinal, y otras formas de dolor neuropático incluyendo dolor y espasmos en la esclerosis múltiple.
El uso del cannabis continuó hasta mediados del siglo veinte, cuando el uso recreativo del cannabis apremió a la legislación causando la prohibición de su uso. En la actualidad se está revaluando la utilidad del cannabis como un medicamento sujeto a prescripción. El descubrimiento de receptores cannabinoides específicos y los nuevos métodos de administración han hecho posible ampliar el uso de medicinas basadas en cannabis respecto a indicaciones históricas y nuevas.
Los componentes cannabinoides principales presentes en el cannabis herbario son los ácidos cannabinoides ?9, ácido tetrahidrocannabinólico (?9 THCA) y ácido cannabidiólico (CBDA), con pequeñas cantidades de los cannabinoides neutros correspondientes, el ?9 tetrahidrocannabinol (?9 THC) y el cannabidiol (CBD), respectivamente. El cannabidiol fue considerado inicialmente como un componente inactivo, sin embargo hay pruebas de que tiene actividad farmacológica, que es diferente de la del ?9 THC en varios aspectos.
Además de estos cannabinoides principales, el cannabis herbario puede contener niveles inferiores de otros cannabinoides menores. Éstos pueden ser intermedios en la biosíntesis de los cannabinoides principales y de hecho existen sólo a niveles bajos en la planta ya que se someten constantemente a una biotransformación adicional una vez que se forman. Un ejemplo de tal cannabinoide es el cannabigerol (CBG). Otros cannabinoides menores pueden representar el punto final de una ruta biosintética alternativa a la que conduzca la formación de los cannabinoides principales ?9 THC y CBD. Estos cannabinoides son, con frecuencia, relativamente más abundantes en la planta, un ejemplo de los cuales es el cannabicromeno (CBC).
Un ejemplo especial de un cannabinoide menor, que es el punto final de una ruta biosintética, es la ?9 tetrahidrocannabivarina (?9 THCV). Este compuesto es muy parecido al ?9 THC, estando la única diferencia en la estructura con la presencia de una cadena lateral de propilo (C3H7) en vez de una cadena lateral de pentilo (C5H11) en el anillo aromático. Este compuesto, por lo general, acompaña al ?9 THC a un nivel de 1-2% del THC presente. Sin embargo, en ciertas variedades del cannabis ?9 THCV, plantadas selectivamente, puede haber más del 70% de los cannabinoides totales, estando reducido el ?9 THC a un nivel de componente menor.
Las formas purificadas de algunos de los cannabinoides presentes en el cannabis herbario son útiles como agentes farmacéuticos activos. Por ejemplo, se ha aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) el ?9 THC (también conocido como dronabinol) para el control de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia, y también muestra actividad farmacológica potencial en el tratamiento del glaucoma, dolores de de migrañas, ansiedad y como analgésico. El cannabidiol, anteriormente considerado como un componente inactivo del cannabis, ha mostrado por sí mismo, como se ha mencionado anteriormente, una actividad farmacológica promete- dora.
En el caso de los cannabinoides menores, las dificultades en el aislamiento de los cannabinoides menores en estado puro y la ausencia de estándares comercialmente disponibles han restringido la investigación de la farmacología de estos compuestos y su potencial terapéutico verdadero es desconocido. Por consiguiente, tiene un gran interés aislar muestras suficientemente puras de estos cannabinoides en las cantidades requeridas para permitir que se realicen estudios farmacológicos.
Las formas purificadas de los cannabinoides y ácidos cannabinoides son también potencialmente útiles como estándares analíticos, en particular en la caracterización de medicinas derivadas del cannabis basadas en sustancias farmacéuticas botánicas preparadas a partir del cannabis herbario.
Por lo tanto, hay todavía necesidad de formas purificadas de todos los ácidos cannabinoides y cannabinoides presentes en la hierba del cannabis, incluyendo los cannabinoides principales ?9 THC y CBD y los cannabinoides menores.
Las formas sintéticas de algunos de los cannabinoides, en particular ?9 THC, CBD y CBN, están comercialmente disponibles. Sin embargo, los cannabinoides sintéticos son muy caros. La atención se ha centrado, por lo tanto, en la purificación de cannabinoides a partir del material de planta.
El documento WO 02/32420 describe un procedimiento para preparar, por ejemplo, ?9-THC a partir del material de planta. Éste utiliza la extracción con CO2 y la precipitación con etanol para obtener "extractos primarios" que contienen ?9-THC y CBD, con cantidades reducidas de, por ejemplo, monoterpenos, sesquiterpenos, hidrocarburos, alcaloides, flavonoides y clorofila. El CBD es convertido entonces a ?9-THC por una reacción de catálisis. Los cannabinoides comportan sólo aproximadamente dos terceras partes de la composición y no son, por lo tanto, sustancialmente puros.
El documento de EE.UU. Nº 6.403.126 describe un procedimiento en el cual el THC es retirado de un extracto de cannabis usando cromatografía.
El documento JP 3153625 describe un método para producir un agente antialérgico. En un ejemplo, las semillas secas del cannabis son sometidas a múltiples etapas de extracción y múltiples etapas cromatográficas.
En Biochemical Medicine (1973, volumen 8, pp. 341-344) se describe un procedimiento de purificación y extracción en multi-etapas para producir ?9-THC de pureza no especificada.
En ODCCP Bulletin on Narcotics (1976, Número 4) se describe un método para aislar CBD, THC y CBN usando cromatografía de gases preparativa.
El documento de EE.UU. Nº 6.365.416 describe un método para preparar ?9 THC a partir del material de planta que implica extraer el material de planta con un disolvente orgánico no polar, opcionalmente sometiendo el extracto a una etapa de cromatografía de columna para producir un eluato de residuo, someter el extracto o el eluato de residuo a una destilación súbita a baja presión para producir un destilado, opcionalmente sometiendo el destilado a una segunda etapa de destilación súbita, y someter el destilado a cromatografía de columna, HPLC normal o HPLC de fase inversa. El procedimiento proporciona un producto que contiene ?9 THC en una cantidad mayor del 90% en peso.
Se necesitan todavía procedimientos de purificación alternativos que puedan ser usados para preparar formas purificadas de todos los componentes cannabinoides y de ácidos cannabinoides de la hierba del cannabis, incluyendo los ácidos cannabinoides ?9 THCA y CBDA, los cannabinoides libres correspondientes ?9 THC y CBD, y los cannabinoides menores. La presente invención se refiere a tal procedimiento de purificación basado en una combinación simple de etapas de extracción con disolvente, cromatografía y recristalización. El procedimiento es simple, eficiente y económico, y es capaz de producir cannabinoides de una pureza alta, evitando la necesidad del HPLC preparativo.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona un método para obtener un cannabinoide o ácido cannabinoide que tiene una pureza cromatográfica mayor del 95% o un producto enriquecido en un cannabinoide o ácido cannabinoide dado que comprende:
Reivindicaciones:
1. Un método para obtener un cannabinoide o ácido cannabinoide que tiene una pureza cromatográfica mayor del 95% o un producto enriquecido en un cannabinoide o ácido cannabinoide dado a partir de un material de planta, que comprende:
2. Un método según la reivindicación 1, en el que uno de los disolventes es un alcohol.
3. Un método según la reivindicación 2, en el que uno de los disolventes es el metanol.
4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de los disolventes es un alcano C5-C12 de cadena lineal o ramificada.
5. Un método según la reivindicación 4, en el que uno de los disolventes es el pentano.
6. Un método según la reivindicación 5, en el que uno de los disolventes es el pentano y el otro disolvente es el metanol.
7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el extracto que contiene un cannabinoide o ácido cannabinoide obtenido en la etapa (i) se prepara por un procedimiento que comprende la extracción con disolvente del material de planta.
8. Un método según la reivindicación 7, en el que la etapa (i) comprende disolver el material de planta en un disolvente de extracción, eliminar cualquier material insoluble de la disolución resultante y eliminar el disolvente para formar un extracto que contiene un cannabinoide o ácido cannabinoide.
9. Un método según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el disolvente de extracción es un disolvente no polar, etanol, metanol o dióxido de carbono.
10. Un método según la reivindicación 9, en el que el disolvente no polar comprende un alcano C5-C12 de cadena lineal o ramificada.
11. Un método según la reivindicación 10, en el que el disolvente no polar es el hexano.
12. Un método según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el disolvente de extracción es acidificado.
13. Un método según la reivindicación 12, en el que el disolvente de extracción es un disolvente no polar acidificado.
14 Un método según la reivindicación 13, en el que el disolvente de extracción es un alcano C5-C12 de cadena lineal o ramificada.
15. Un método según la reivindicación 14, en el que el disolvente de extracción es ácido acético al 0,1% v/v en hexano.
16. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que incluye una etapa adicional, antes de la etapa (i), de descarboxilar el material de planta.
17. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el extracto que contiene un cannabinoide o ácido cannabinoide obtenido en la etapa (i) comprende una sustancia farmacéutica botánica derivada a partir del material de planta.
18. Un método según la reivindicación 17, en el que la sustancia farmacéutica botánica se prepara por un procedimiento que comprende la extracción con disolvente del material de planta.
19. Un método según la reivindicación 18, en el que la sustancia farmacéutica botánica se prepara por la extracción con dióxido de carbono.
20. Un método según la reivindicación 19, en el que la sustancia farmacéutica botánica se prepara por un procedimiento que comprende la extracción con dióxido de carbono (CO2), seguido de una etapa de extracción secundaria para eliminar una proporción de los materiales no objetivo.
21. Un método según la reivindicación 20, en el que la etapa de extracción secundaria es una precipitación etanólica.
22. Un método según la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que el procedimiento para preparar la sustancia farmacéutica botánica incluye además una etapa de limpieza con carbón.
23. Un método según la reivindicación 22, en el que la sustancia farmacéutica botánica se prepara por un procedimiento que comprende:
24. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa cromatográfica comprende una cromatografía de columna.
25. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa cromatográfica está basada en la exclusión molecular y la polaridad.
26. Un método según la reivindicación 25, en el que la etapa cromatográfica se realiza usando una matriz LH 20TM de Sephadex.
27. Un método según la reivindicación 26, en el que la etapa cromatográfica se realiza usando una mezcla de cloroformo/diclorometano 2:1 como disolvente.
28 Un método según la reivindicación 1, que comprende una etapa adicional v) de:
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