METODO PARA LA ESTABILIZACION DE POLIVINILPIRROLIDONAS.

Método para la estabilización de polivinilpirrolidonas, caracterizado porque las polivinilpirrolidonas se tratan con dióxido de azufre,

ácido sulfuroso o sulfitos de metales alcalinos, y a continuación se tratan con captor de radicales libres

Método para la estabilización de polivinilpirrolidonas.

La presente invención se refiere a un método para la producción de polivinilpirrolidonas estabilizadas contra la formación de peróxidos.

Las polivinilpirrolidonas como homo y copolímeros de la N-vinilpirrolidona son transformadas comúnmente después de su pulverización y secado, por atomización o por secado en cilindros u otra forma de secado con aire caliente, en polvo fluido. En estos procesos, por el contacto intensivo con el aire y el calor, se forman trazas de peróxidos cuyo contenido aumenta en el curso del subsiguiente empacado y almacenamiento. Esta tendencia a la formación de peróxidos puede causar problemas en el empleo de las polivinilpirrolidonas en preparaciones farmacéuticas. En la farmacopeas vigentes, por ejemplo Ph. Eur. 3 y JP XIII, se limita el contenido de peróxidos para estos polímeros a máximo 400 ppm. Mediante el secado bajo exclusión de aire, almacenamiento a bajas temperaturas o el empaque apretado hermético bajo vacío o bajo un gas inerte puede concretamente retardarse la cinética de formación de peróxido, pero no puede impedirse. También mediante tratamiento a temperaturas altas y/o pH levemente alcalino puede ante todo reducirse el contenido de peróxido. No obstante, esta reducción es por naturaleza de corto plazo, después de ello el contenido de peróxido aumenta de nuevo rápidamente. Además estos métodos están ligados con costos muy altos, de modo que su aceptación por parte del usuario es baja.

En la EP-B 873 130 se recomienda secar las polivinilpirrolidonas por atomización bajo una atmósfera de nitrógeno y conservar en recipientes herméticos al aire, para impedir la formación de peróxidos.

En general, se conoce el empleo de antioxidantes como por ejemplo antioxidantes fenólicos, ácido ascórbico, etoxiquina, butilhidroxitolueno, tocoferol o ácido nordihidroguayarético para impedir los procesos oxidativos indeseados. Así mismo se conoce que los antioxidantes fenólicos debido a su deficiente biodegradabilidad son adecuados sólo de modo limitado (ver Römpp-ChemieLexikon, 9ª edición, editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1992).

De la US 6,331,333 se conoce que las polivinilpirrolidonas son almacenadas en empaques impermeables al oxígeno en presencia de un captor de oxígeno para impedir la formación de peróxidos durante el almacenamiento. Como captores de oxígeno se emplean ácido ascórbico, polvo de hierro o sales de hierro. En ello, el captor de oxígeno y la polivinilpirrolidona están espacialmente separados.

De la US 6,498,231 se conoce que para la estabilización en el almacenamiento las polivinilpirrolidonas son mezcladas con un antioxidante y almacenadas bajo una atmósfera que no contiene más de 50.000 ppm de oxígeno. Como antioxidantes se emplean por ejemplo compuestos sean fenólicos o bisfenólicos, preferiblemente derivados de tioamida o tiourea. Tales antioxidantes no son completamente inofensivos desde el punto de vista fisiológico, lo cual puede ser problemático en el empleo de los polímeros en preparaciones farmacéuticas.

De la GB 836,831 se conoce un método para la estabilización de polivinilpirrolidonas contra la decoloración, en el cual las soluciones de los polímeros son tratadas con dióxido de azufre, ácido sulfuroso o sulfitos de metales alcalinos. Sin embargo se ha señalado que en este método después de almacenamiento se presenta la formación de peróxidos incluso en mayor medida que en los polímeros no tratados.

En la EP-B 1083 884 se describe un método para la estabilización de polivinilpirrolidonas contra la formación de peróxidos, en el cual soluciones acuosas de los polímeros son añadidas con muy bajas cantidades de metales pesados o con enzimas que escinden los peróxidos. Sin embargo el empleo de metales pesados es desventajoso a causa de la posible acumulación de los mismos en el cuerpo. El empleo de enzimas es sobre todo desventajoso por razones de costo y estabilidad.

Fue objetivo de la presente invención, encontrar un método mejorado para la estabilización de polivinilpirrolidonas contra la formación de peróxidos, el cual ayude a evitar la desventaja relatada.

En consecuencia se encontró un método para la protección de polivinilpirrolidonas estabilizadas contra la formación de peróxidos, el cual se caracteriza porque primero que todos las polivinilpirrolidonas son tratadas con dióxido de azufre, ácido sulfuroso o sus sales de metales alcalinos y a continuación son tratadas con un captor de radicales libres.

Las polivinilpirrolidonas son, de acuerdo con la invención, los homo y copolímeros de la N-vinilpirrolidona, en particular las polivinilpirrolidonas. Así mismo el método es adecuado para la polivinilpirrolidona insoluble en agua entrelazada transversalmente (crospovidona).

Los copolímeros adecuados exhiben preferiblemente una fracción de vinilpirrolidona de por lo menos 20% en peso. Como comonómeros entran en consideración todos los monómeros que pueden polimerizarse por radicales libres con N-vinilpirrolidona.

De por sí, el número de comonómeros en un polímero no está limitado. Sin embargo, ellos están por debajo de 5.

Son monómeros adecuados por ejemplo (met)acrilato de N,N-dimetilaminometilo, (met)acrilato de N,N-dietilaminometilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminoetilo, (met)acrilato de N,N-dietilaminoetilo N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida y N-[3-(dimetilamino)propil] acrilamida.

Así mismo son monómeros utilizables los ácidos acrílicos sustituidos así como sales, ésteres y amidas de los mismos, donde los sustituyentes están en el átomo de carbono de la segunda o tercera posición del ácido acrílico, e independientemente uno de otro son elegidos de entre el grupo compuesto por alquilo C₁-C₄, -CN, COOH, particularmente preferido ácido metacrílico, ácido etacrilico y ácido 3-cianoacrilico. Estas sales, estéres y amidas de estos ácidos acrílicos sustituidos pueden ser elegidas como se describió arriba por las sales, ésteres y amidas del ácido acrílico.

Otros monómeros adecuados son los alquilésteres de ácidos carboxílicos lineales C₁-C₄₀, de cadenas ramificada C₃-C₄₀ o carbocíclicos C₃-C₄₀, halogenuros de vinilo o alilo, preferiblemente cloruro de vinilo y cloruro de alilo, viniléteres, preferiblemente metil, etil, butil o dodecilviniléter, vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina; vinillactamas, preferiblemente vinilpirrolidona y vinilcaprolactama, compuestos heterocíclicos sustituidos de vinilo o alilo, preferiblemente vinilpiridina, viniloxazolina y alilpiridina.

Además son adecuados los N-vinilimidazoles, donde R₉ a R₁₁ representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C₁-C₄ o fenilo:

Otros monómeros adecuados son dialilaminas de la fórmula general

con

R¹² = alquilo C₁- a C₂₄.

Otros monómeros adecuados son cloruro de vinilideno; e hidrocarburos con por lo menos un doble enlace carbono-carbono, preferiblemente estireno, alfa-metilestireno, tert.-butilestireno, butadieno, isopreno, ciclohexadieno, etileno, propileno, 1-buteno, 2-buteno, isobutileno, viniltolueno, así como mezclas de estos monómeros.

Son monómeros particularmente adecuados el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etilacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de n-butilo, acrilato de iso-butilo, acrilato de t-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de iso-butilo, metacrilato de t-butilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de decilo, etacrilato de metilo, etacrilato de etilo, etacrilato de n-butilo, etacrilato de iso-butilo, etacrilato de t-butilo, etacrilato de 2-etilhexilo, etacrilato de decilo, (met)acrilato de estearilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, etacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-metoxietilo, metacrilato de 2-metoxietilo, etacrilato de 2-metoxietilo, metacrilato de 2-etoxietilo,...

1. Método para la estabilización de polivinilpirrolidonas, caracterizado porque las polivinilpirrolidonas se tratan con dióxido de azufre, ácido sulfuroso o sulfitos de metales alcalinos, y a continuación se tratan con captor de radicales libres.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea dióxido de azufre, ácido sulfuroso o sulfitos de metales alcalinos en cantidades de 0,01 a 1% en peso, referido a las cantidades de polivinilpirrolidona.

3. Método según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se emplean captores de radicales libres en cantidades de 0,01 a 1% en peso, referido a las cantidades de polivinilpirrolidona.

4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como captor de radicales libres se emplea ácido ascórbico.

5. Método según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el tratamiento ocurre en una solución del polímero.

6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque el tratamiento ocurre en solución acuosa.

7. Método según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el tratamiento ocurre en suspensión acuosa.

8. Método según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el tratamiento con dióxido de azufre, ácido sulfuroso o sulfitos de metales alcalinos ocurre a temperaturas de 10 a 100ºC.

9. Método según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el tratamiento con ácido ascórbico ocurre a temperaturas de 0 a 100ºC.

10. Método según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las polivinilpirrolidonas son homo o copolímeros de N-vinilpirrolidona con un contenido de la fracción de vinilpirrolidona de por lo menos 5% en peso.

11. Método según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque las soluciones o dispersiones así tratadas son transformadas mediante secado en las polivinilpirrolidonas en polvo.

12. Método según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el secado es realizado por atomización o mediante cilindros.