MATERIAL COMPUESTO INYECTABLE ADECUADO PARA USO COMO SUSTITUTO OSEO.

Material compuesto inyectable que consta de una fase cerámica de fosfato tricálcico y una fase fluida de hidrogel de poli(alcohol vinílico)

Material compuesto inyectable adecuado para uso como sustituto óseo.

Esta invención se refiere a un nuevo material compuesto inyectable adecuado para uso como sustituto óseo. En particular, la invención se refiere a un material compuesto inyectable que consta de dos fases: una fase cerámica y una fase fluida de hidrogel.

En cirugía ortopédica se pueden usar biomateriales en numerosas afecciones del sistema esquelético en las que es necesario sustituir o complementar tejido óseo, y que abarcan desde las más comunes, relacionadas con la edad, tales como osteoporosis, artrosis ósea y artritis, hasta las más graves, tales como sarcomas y quistes óseos.

A la hora de proporcionar un sustituto óseo es esencial examinar y analizar el tejido natural. El hueso natural es un tejido duro de naturaleza compuesta que se compone esencialmente de una matriz orgánica (fibras de colágeno) y un refuerzo cerámico (cristales de apatita) y que está organizado de manera compleja para formar una estructura altamente especializada con una anisotropía dirigida en sus propiedades mecánicas. El tejido óseo actúa principalmente como armazón de soporte y protección para los tejidos blandos internos y, en segundo lugar, se encarga del intercambio de elementos valiosos, tales como calcio y magnesio, para los cuales el hueso constituye la única reserva presente en el organismo, con la sangre y otros líquidos circundantes.

Para desempeñar esta función dual el tejido óseo está sometido a un continuo reemplazo y remodelado. Estos procesos están regulados por un enorme y complejo conjunto de sustancias hormonales, algunas de las cuales son producidas por las propias células óseas.

Las propiedades mecánicas del hueso se definen mediante su módulo de elasticidad y sus resistencias a la compresión y a la tracción. Por regla general, se sabe que el hueso presenta una mayor resistencia a la compresión que a la tracción y que las propiedades mecánicas del hueso cortical son superiores a las del hueso trabecular.

Los valores del módulo de elasticidad indicados en la bibliografía oscilan en el intervalo de 50 MPa a 2 GPa para el hueso trabecular y de 10 GPa a 22 GPa para el hueso cortical. Los valores de resistencia a la compresión están comprendidos entre 1 MPa y 50 MPa para el hueso trabecular, mientras que para el hueso cortical están comprendidos entre 100 MPa y 220 MPa. Estos valores constituyen valores de referencia para el comportamiento mecánico de los sustitutos óseos. Con el fin de poder asegurar la compatibilidad funcional, que es esencial para su plena incorporación, los sustitutos óseos deben presentar de hecho propiedades mecánicas lo más similares posible a las del hueso natural.

La necesidad de usar un sustituto óseo puede surgir como consecuencia de una fractura del tejido óseo, en los casos en los que los procesos normales de reparación y de nuevo crecimiento no tienen lugar en el tiempo fisiológico o no tienen lugar en absoluto o tras una cirugía de extirpación de una masa tumoral o de un quiste óseo, en cuyo caso es necesario rellenar la cavidad producida por la cirugía.

Por lo tanto, el sustituto óseo debe asegurar la estabilidad mecánica durante periodos de tiempo clínicamente aceptables y presentar propiedades osteocompatibles que fomenten la deposición de tejido nuevo. Una de las propiedades fundamentales para un sustituto óseo consiste en la posibilidad de permanecer en contacto con el tejido natural durante un periodo de tiempo indefinido sin que sea necesario retirarlo quirúrgicamente.

Además, el uso cada vez más extendido de la técnica artroscópica ha aumentado el interés por buscar materiales inyectables que se puedan inocular convenientemente en las cavidades óseas, permitiendo el relleno óptimo sin necesidad de conocer con antelación su forma y dimensiones, o incluso eliminando, si es posible, la necesidad de realizar una cirugía.

En la actualidad, el material inyectable más ampliamente usado en la cirugía ortopédica es el poli(metacrilato de metilo) (PMMA), el cual, sin embargo, desprende cantidades apreciables de calor durante la aplicación y puede provocar necrosis de los tejidos con los que entra en contacto.

Los materiales cerámicos o cementos basados en fósforo y calcio (CPC) han suscitado un notable interés en las aplicaciones que implican tejidos duros mineralizados. De hecho, estos materiales no son tóxicos ni inmunogénicos, pues se componen esencialmente de iones calcio y fósforo, que son los constituyentes naturales de la fase cerámica del tejido óseo. Una de las propiedades más útiles de los cementos basados en fósforo y calcio (CPC) es la consistencia fluida que adquieren cuando se mezclan con una fase líquida acuosa durante la preparación. Otra propiedad útil de estos cementos es su capacidad para endurecerse en presencia del agua usada para la preparación.

Entre los CPC, el fosfato tricálcico (TCP) es capaz de unirse directamente al tejido óseo, formando de este modo una unión interfacial muy fuerte entre el material y el tejido.

El fosfato tricálcico, al igual que todos los cementos óseos basados en fosfato cálcico (CPBC), es un material de naturaleza porosa, pero su comportamiento mecánico es típico de un material quebradizo y, por lo tanto, muy diferente al comportamiento del tejido óseo natural.

Además, según se desprende a menudo de la bibliografía, se corre el riesgo de que la pasta obtenida durante la preparación del TCP se desintegre en contacto con los líquidos biológicos si se aplica prematuramente, mientras que si se aplica demasiado tarde se endurece y se vuelve inmanejable. Finalmente, cuando la pasta se extrude a través de una jeringuilla, ocurre con frecuencia que las dos fases se separan, con la consecuencia de que la mayor parte de la fase líquida escapa mientras que los sólidos permanecen atrapados en la jeringuilla.

La solicitud de patente WO 02/070029 describe una mezcla práctica que es adecuada para uso como sustituto óseo y que comprende ß-TCP poroso y un ligante seleccionado entre los agentes emulsionantes, de suspensión, espesantes, gelificantes, aglutinantes, desintegrantes o estabilizadores convencionales. Entre los agentes aglutinantes se mencionan específicamente alginato sódico, ácido hialurónico, celulosa y derivados de celulosa, colágeno, péptidos, mucina, sulfato de condroitina y similares.

En Key Engineering Materials 2004, 254-256, 485-488, y "Characterization of an injectable hydrogel composite for orthopedic Applications - BioMedical Materials and Engineering - Proceedings of the 2nd International Conference on New Biomedical Materials, 5-8 de abril de 2003, Cardiff, RU" se describe un material compuesto inyectable que comprende 93% en peso de cemento de fosfato en polvo, designado con "H-Cem", y 7% en peso de poli(alcohol vinílico) (PVA). El cemento "H-Cem" consta de 98% en peso de fosfato tricálcico alfa (a-TCP) y 2% en peso de hidroxiapatita (HA).

Los hidrogeles son materiales en sí conocidos que han sido tema de gran interés en la investigación médica y científica durante la última década, en particular en el campo de las aplicaciones biomédicas. De hecho, su típica estructura reticulada, es decir, una estructura de cadenas poliméricas entrelazadas química y físicamente, les permite absorber y retener una cantidad sustancial de líquido, agua o líquidos biológicos sin disolverse. Específicamente, su notable contenido de agua tiene como resultado que la tensión interfacial generada en contacto con líquidos biológicos sea muy baja. Esta importante propiedad, asociada con la permeabilidad de los hidrogeles en relación con moléculas pequeñas, tales como metabolitos o nutrientes, hace que sean particularmente similares a los tejidos biológicos. Desafortunadamente, sin embargo, presentan malas propiedades mecánicas, las cuales reducen en gran medida su posibilidad de aplicación como, por ejemplo, materiales para implantes artificiales.

Los inventores han descubierto que la combinación de un hidrogel de poli(alcohol vinílico) y una fase cerámica de fosfato tricálcico (TCP) permite obtener un material compuesto que presenta propiedades mecánicas óptimas sorprendentemente similares a las del hueso natural. El material compuesto obtenido se caracteriza también por una inyectabilidad mejorada en comparación con la de TCP solo.

Los inventores también han descubierto que por variación de la concentración de las dos fases es posible modular las propiedades mecánicas y de inyectabilidad del material compuesto obtenido...

1. Material compuesto inyectable que consta de una fase cerámica de fosfato tricálcico y una fase fluida de hidrogel de poli(alcohol vinílico).

2. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fase fluida de hidrogel de poli(alcohol vinílico) es una solución acuosa de 2 a 30% en peso de poli(alcohol vinílico).

3. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico comprendida en el intervalo de 3/97 a 20/80 (p/p).

4. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 3, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico de 7/93 (p/p).

5. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 3, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico de 12/88 (p/p).

6. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 3, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico de 14/86 (p/p).

7. Material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente un agente bioactivo seleccionado entre un fármaco, un cultivo celular, un factor de crecimiento o combinaciones de ellos.

8. Material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como sustituto óseo.

9. Uso de un material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento adecuado para uso como sustituto óseo.

10. Procedimiento para la preparación de un material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la preparación de una solución acuosa de poli(alcohol vinílico) y, seguidamente, el mezclado de dicha solución acuosa de poli(alcohol vinílico) con fosfato tricálcico en polvo.