INTERMEDIO PARA LA SINTESIS DE PIPERACILINA.

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonill)-2,

3-dioxopiperacina (I) intermedio de síntesis para la preparación del ácido 6-D(-)-alfa·-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinilcarbonilamino)fenilacetamido-penicilánico (II), antibiótico conocido con el nombre de piperacilina en un proceso "one-pot" o por pasos

Intermedio para la síntesis de piperacilina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonill)-2,3-dioxopiperacina (I), intermedio de síntesis para la preparación del ácido 6-D-(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinilcarbonilamino)fenilacetamido]penicilánico (II), antibiótico conocido con el nombre de piperacilina, en un proceso "one pot" o por pasos.

Estado de la técnica

La preparación de piperacilina utilizando derivados del ácido [4-etil-2,3-dioxopiperacin-1-il]carboxílico, preferentemente el cloruro de ácido (III), ha sido previamente descrita en la bibliografía.

La patente US 4,087,424 describe la preparación de piperacilina por reacción de este derivado clorocarbonílico con ampicilina en diversos medios, orgánicos o acuosos, obteniéndose en forma de ácido libre o como sal sódica. Otro procedimiento descrito es la reacción del compuesto (III) con D-(-)-fenilglicina y posterior activación del resto ácido en forma de anhídrido o cloruro, que reacciona con el ácido 6-aminopenicilánico para producir piperacilina.

Existen varias patentes más en las que se describe la preparación de piperacilina haciendo reaccionar el derivado clorocarbonilo de la piperacina con ampicilina en diferentes condiciones, tales como US 4,610,822 ó GB 2,179,348A. El mayor inconveniente de todos estos procedimientos que emplean la clorocarbonilpiperacina es que requieren del uso de fosgeno para su preparación y que es bastante inestable, por lo que no se obtiene con gran pureza y debe ser utilizada inmediatamente tras su preparación, obteniéndose resultados variables.

Una alternativa al uso de este compuesto, se describe en la patente ES 2,005,450 A6, en la que se describe la preparación de la carbonilbis(piperacina) (IV) y su empleo para la síntesis de piperacilina por reacción con ampicilina o con D-(-)-fenilglicina y ácido 6-aminopenicilánico sucesivamente. Para la preparación del compuesto (IV) también se requiere el uso de fosgeno. En esta patente se describe así mismo el empleo de compuestos de fórmula (V) para la síntesis de piperacilina (R = Ph, t-Bu).

Todos estos procedimientos presentan diversos inconvenientes, como el uso de reactivos altamente tóxicos, productos inestables o varios pasos de síntesis. El procedimiento de preparación de piperacilina del que es objeto la presente invención, consiste en un proceso que no requiere el aislamiento de ningún intermedio a partir de N-etil-2,3-dioxopiperacina, y en él se utilizan materias primas fácilmente manejables y estables.

Resumen de la invención

La presente invención describe un nuevo producto, la 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina (I), intermedio clave en un nuevo procedimiento de preparación de piperacilina (II).

La presente invención proporciona también un nuevo procedimiento para la preparación de piperacilina, compuesto de fórmula (II), a partir de N-etil-2,3-dioxopiperacina en un único proceso, sin necesidad de aislar ningún intermedio. Esta piperacina se hace reaccionar con cloroformiato de 4-nitrofenilo en un disolvente orgánico y en presencia de una amina terciaria, para producir el compuesto 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina de fórmula (I), objeto de la presente invención.

Este compuesto no necesita ser aislado y reacciona en el mismo medio con ampicilina, para producir piperacilina, que se aísla en forma de ácido monohidratado tras tratamiento con ácidos minerales en presencia de acetato de eti-lo.

Cualquier disolvente orgánico inerte para los reactivos utilizados es útil para llevar a cabo este proceso, siendo los preferidos diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, en especial el diclorometano.

Como base puede utilizarse cualquier amina terciaria, preferentemente trietilamina.

La ampicilina puede ser usada tanto en forma de ácido (ampicilina trihidrato) como en forma de sal sódica o sal de una amina terciaria, siendo la preferida la ampicilina trihidrato.

Para conseguir el medio ácido necesario para la obtención de piperacilina como ácido libre, puede utilizarse cualquier ácido mineral, siendo los preferidos ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido clorhídrico, como disoluciones acuosas en cualquier concentración.

Este procedimiento para la síntesis de piperacilina puede ser llevado a cabo en una sola etapa, sin aislar el intermedio 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina de fórmula (I), o bien en dos etapas, después de aislar dicho intermedio y hacerlo reaccionar con ampicilina en un disolvente orgánico en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria, con cualquiera de las formas de ampicilina o bien en un medio acuoso en presencia de base, ya sea una amina terciaria o bien una base inorgánica, como bicarbonato o carbonato sódico o potásico, siendo preferible el bicarbonato sódico.

La piperacilina (II) obtenida según los procedimientos objeto de la presente invención, puede ser convertida en las correspondientes sales farmaceuticamente aceptables según los procedimientos habituales descritos en la bibliografía.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un método para la preparación de un nuevo compuesto, 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina, de fórmula (I). Este compuesto puede ser obtenido y aislado fácilmente sin más que separar el sólido formado en la reacción tras la adición del cloroformiato de 4-nitrofenilo sobre una disolución de N-etil-2,3-dioxopiperacina y transcurrir el tiempo de reacción necesario. Este sólido se lava con diclorometano y se seca, obteniéndose el producto mencionado, que también es objeto de esta invención.

Este nuevo compuesto, el 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina (I) puede ser utilizado a su vez para la preparación de piperacilina (II). Se suspende en un volumen de diclorometano comprendido entre 4 y 6 mL por gramo y se añaden entre 2 y 3 equivalentes de trietilamina. Posteriormente se añaden sobre la mezcla de reacción entre 0,9 y 1,0 equivalentes de ampicilina.

Una vez finalizada la reacción, se añade una disolución acuosa de un ácido mineral, como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico hasta alcanzar un valor de pH por debajo de 2,5. Se pueden utilizar disoluciones ácidas de varias concentraciones, siendo la preferida la de ácido clorhídrico 2 N. Se separan ambas fases y la fase orgánica se ajusta a un pH comprendido entre 6 y 7 utilizando una disolución acuosa de bicarbonato sódico, con una concentración entre el 5 y el 10%, siendo la preferida la disolución de bicarbonato sódico al 10%. El valor de pH preferido está entre 6 y 6,5 de manera que la mayor parte la piperacilina se encuentre disuelta en la fase acuosa y no se produzca degradación alcalina de ésta por un medio excesivamente básico.

El disolvente de la reacción, diclorometano, se elimina por destilación y se añaden entre 4 y 10 ml de acetato de etilo por cada gramo de N-etil-2,3-dioxopiperacina de partida, siendo la cantidad preferida unos 5 mL por gramo. Se agita la mezcla bifásica y se separan las fases. Este lavado de la fase acuosa con acetato de etilo puede repetirse las veces que sean convenientes. La fase orgánica se lava con una pequeña cantidad de agua (aproximadamente 2 mL/g de N-etil-2,3-dioxopiperacina). A las fases acuosas combinadas se les añade de nuevo entre 4 y 10 mL de acetato de etilo por gramo de N-etil-2,3-dioxopiperacina, preferiblemente 5 ml por gramo, y se ajusta el pH de la mezcla por debajo de 2,5 con una disolución ácida como las descritas anteriormente, siendo la preferida una disolución de ácido clorhídrico 2 N.

La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente hasta la formación de un precipitado de color blanco y después durante al menos 1 hora, preferiblemente entre 2 y 3 horas. El sólido resultante se aísla por cualquiera de los métodos bien conocidos para la separación sólido-líquido, como filtración o centrifugación, y se lava con agua y acetato de etilo. Después de secarlo, se obtiene piperacilina en forma de ácido libre monohidratado.

También puede obtenerse piperacilina (II) haciendo...

1. El compuesto 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina, de fórmula (I)

2. Un procedimiento para la preparación de 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina de fórmula (I),

consistente en hacer reaccionar N-etil-2,3-dioxopiperacina con cloroformiato de 4-nitrofenilo en un disolvente orgánico y en presencia de una base.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2 en el que el disolvente orgánico utilizado es tetrahidrofurano o diclorometano.

4. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que como base se utiliza una amina terciaria.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en que la amina terciaria utilizada es trietilamina.

6. Un procedimiento para la preparación de piperacilina de fórmula (II),

consistente en hacer reaccionar N-etil-2,3-dioxopiperacina con cloroformiato de 4-nitrofenilo en un disolvente orgánico y en presencia de una base y, posteriormente con ampicilina.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6 en el que el disolvente orgánico utilizado es tetrahidrofurano o diclorometano.

8. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que como base se utiliza una amina terciaria.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8 en que la amina terciaria utilizada es trietilamina.

10. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la ampicilina se utiliza en forma de ácido trihidratado.

11. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la ampicilina se utiliza como sal de una amina terciaria o como sal sódica.

12. Un procedimiento para la preparación de piperacilina de fórmula (II),

consistente en hacer reaccionar 4-etil-1-(4-nitrofenoxicarbonil)-2,3-dioxopiperacina de fórmula (I),

con ampicilina en presencia de una base, en un disolvente orgánico o en agua.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que como base se utiliza una amina terciaria.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en que la amina terciaria utilizada es trietilamina.

15. Un procedimiento según la reivindicación 12 en el que el disolvente orgánico utilizado es tetrahidrofurano o diclorometano.

16. Un procedimiento según la reivindicación 15 en el que el disolvente orgánico utilizado es diclorometano.

17. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la ampicilina se utiliza en forma de ácido trihidratado.

18. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la ampicilina se utiliza como sal de una amina terciaria o como sal sódica.

19. Un procedimiento según la reivindicación 12 en el que el disolvente utilizado es agua.

20. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la base utilizada es bicarbonato sódico.

21. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la ampicilina se utiliza como sal de una amina terciaria o como sal sódica.

22. Un procedimiento para la purificación de piperacilina de formula (I)

caracterizado por: