Un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto,

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de preparar una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato hidrosoluble; y someter dicha disolución a irradiación para obtener el hidrogel reticulado; en el que los polímeros hidrófilos son saturados y el agente reticulante actúa como un co-catalizador de reticulación

Hidrogel.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un hidrogel reticulado y a un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto y a una lámina de hidrogel.

Las polimerizaciones para la producción de redes por radicales libres se usan en diversas aplicaciones incluyendo revestimientos, sistemas de almacenamiento de información, películas y lentes asféricas y biomateriales.

Los hidrogeles reticulados habitualmente se preparan mediante polimerización por radicales libres. En las últimas tres décadas se han desarrollado varios hidrogeles con diferente estructura, composición y propiedades. Los hidrogeles son redes insolubles hinchables en agua compuestos por homo- o copolímeros hidrófilos. Son aconsejables para aplicaciones biomédicas debido a su elevado contenido en agua y naturaleza gomosa, similar al tejido natural.

Los procesos de polimerización por radicales libres se inician con iniciadores radicales libres para garantizar las tasas de polimerización adecuadas. Estos iniciadores radicales libres son activados por irradiación, por ejemplo, en forma de haz de electrones, microondas, rayos gamma o luz (lo que incluye UV, visible o infrarrojo cercano). Otros procedimientos para iniciar la polimerización por radicales libres son la iniciación térmica y la iniciación redox.

Aunque todos los procedimientos de iniciación tienen sus ventajas/desventajas, el uso de la fotopolimerización se reconoce como una forma rápida, conveniente y controlable de preparar hidrogeles mediante polimerización por radicales libres. Los procesos de polimerización se pueden llevar a cabo en condiciones ambientales o fisiológicas, e incluso en presencia de materiales biológicamente activos. Hay otras ventajas en el uso de la técnica de fotopolimerización para biomateriales. En general, el proceso es propicio y el proceso también puede tener lugar rápidamente en condiciones ambiente para la mayoría de los monómeros e iniciadores convencionales, es decir, velocidades de curado rápidas. Además, la capacidad de exposición directa a, por ejemplo, luz UV y el tiempo de incidencia para lograr un control espacial y temporal es especialmente ventajosa para la formación de dispositivos complejos.

Debido a su biocompatibilidad, permeabilidad y características físicas, los hidrogeles son adecuados para uso en muchas aplicaciones médicas, incluyendo ingeniería tisular. Los hidrogeles pueden ser útiles para la manipulación de la función tisular o para matrices tisulares para la regeneración o sustitución tisulares. El uso de la fotopolimerización en la preparación de hidrogeles es ventajoso en comparación con los procedimientos convencionales de reticulación debido a que se pueden aplicar y reticular precursores de hidrogeles líquidos para formar hidrogeles in situ de forma mínimamente invasiva. Este proceso también hace posible lograr un control espacial y temporal sobre la conversión de un líquido en un gel de forma que se pueden fabricar formas complejas. Los hidrogeles se pueden formar a partir de diferentes formulaciones poliméricas con patrones tridimensionales puesto que las capas secuencialmente polimerizadas se adherirán fuertemente entre sí.

Los hidrogeles fotopolimerizados se pueden diseñar para degradarse mediante procesos hidrolíticos o enzimáticos y pueden ser modificados con restos biofuncionales en su estructura para influenciar el comportamiento celular y generar la formación de tejido específico para un órgano. Estos hidrogeles fotopolimerizables se pueden usar como barreras, depósitos de administración localizada de fármacos, materiales de encapsulación celular y materiales de matrices tisulares. Otras aplicaciones biomédicas incluyen la prevención de trombosis, formación de adhesión post-operatoria, administración de fármacos, recubrimientos para biosensores, cables guía y catéteres y para el trasplante de células.

La luz visible o UV puede interactuar con los compuestos sensibles a la luz llamados fotoiniciadores para crear radicales libres que puedan iniciar la polimerización para formar un hidrogel reticulado (redes poliméricas 3D). Este principio se ha usado in vivo para polimerizar o curar materiales en odontología para formar sellantes y reconstrucciones dentales in situ. Las fotopolimerizaciones también se han usado en materiales electrónicos, materiales para impresión, materiales ópticos, membranas, materiales poliméricos y recubrimientos y modificaciones superficiales.

La fotopolimerización tiene diversas ventajas sobre las técnicas de polimerización convencionales. Éstas incluyen control espacial y temporal sobre la polimerización, velocidades de curado más rápidas (menos de un segundo a varios minutos) a temperatura ambiente o fisiológica y mínima producción de calor. Además, la fotopolimerización se puede usar para crear hidrogeles in situ a partir de precursores acuosos de forma mínimamente invasiva. La fabricación de polímeros in situ es atractiva para diversas aplicaciones biomédicas debido a que esto permite la formación de formas complejas que se adhieren y adaptan a las estructuras tisulares, por ejemplo, dispositivos laparoscópicos, catéteres o inyecciones subcutáneas con iluminación transdérmica.

Sin embargo, las condiciones de polimerización para aplicaciones in vivo son complicadas, puesto que los sistemas biológicos requieren un intervalo estrecho de temperaturas y pH aceptables, y también es necesaria la ausencia de materiales tóxicos tales como monómeros y disolventes orgánicos. Algunos sistemas de fotopolimerización pueden solucionar estas limitaciones debido a que las condiciones de polimerización son suficientemente suaves (baja intensidad de luz, tiempo corto de irradiación, temperatura fisiológica y niveles bajos de disolvente orgánico) como para que se lleve a cabo en presencia de células y tejidos.

Los esquemas de fotopolimerización generalmente usan un fotoiniciador que tiene una elevada absorción a una longitud de onda de luz específica para producir especies iniciadoras radicalarias. Otros factores que se deberían considerar incluyen su biocompatibilidad, solubilidad en agua, estabilidad y citotoxicidad. Se han investigado diversos fotoiniciadores para lograr una mejor fotopolimerización. La fotoiniciación se clasifica en tres tipos principales dependiendo del mecanismo implicado en la fotolisis. Los tipos son fotopolimerización radicalaria mediante 1) fotoclivado, 2) abstracción de hidrógeno y 3) fotopolimerización catiónica. Los fotoiniciadores catiónicos generalmente no se usan en aplicaciones de ingeniería tisular debido a que generan ácidos protónicos y productos secundarios tóxicos. La fotopolimerización catiónica no se analizará en el presente documento.

En la fotopolimerización radicalaria mediante fotoclivado, los fotoiniciadores son sometidos a clivado en los enlaces C-C, C-Cl C-O o C-S para formar radicales cuando se exponen a la luz. Fotoiniciadores hidrosolubles incluyen compuestos carbonilos aromáticos tales como derivados de benzoína, benzicetales, derivados de acetofenona e hidroxialquilfenonas. Los derivados de acetofenona que contienen grupos acrílicos salientes han mostrado reducir sustancialmente la cantidad de fotoiniciador sin reaccionar sin pérdida significativa de la eficacia de la iniciación. Se han usado derivados de acetofenona, tal como 2,2-dimetoxi-2-fenil acetofenona, como fotoiniciadores para formar hidrogeles a partir de derivados acrílicos del polietilenglicol (PEG) en diversos estudios de biomateriales.

Fotopolimerización por radicales mediante abstracción de hidrógeno: cuando se someten a irradiación UV, los fotoiniciadores tales como cetonas aromáticas (es decir, benzofenona y tioxantona) experimentan la abstracción de hidrógeno de una molécula dadora de H para generar un radical cetilo y un radical dador. La iniciación de la fotopolimerización generalmente se produce mediante el radical dador de H, mientras que el radical cetilo experimenta un acoplamiento radicalario con las cadenas macromoleculares en crecimiento. El fotoiniciador propiltixantona ha mostrado ser citocompatible.

Fotoiniciadores eficaces son, por ejemplo, compuestos tales como benzofenona, acetofenona, fluorenona, benzaldehído, propiofenona, antraquinona, carbazol, 3 o 4-metilacetofenona, 3 o 4-metoxibenzofenona, 4,4'-dimetoxibenzofenona, alilacetofenona, 2,2'-difenoxiacetofenona, benzoína,...

1. Un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de preparar una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato hidrosoluble; y someter dicha disolución a irradiación para obtener el hidrogel reticulado; en el que los polímeros hidrófilos son saturados y el agente reticulante actúa como un co-catalizador de reticulación.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el peroxidisulfato es peroxidisulfato de sodio, de potasio o de amonio.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la disolución comprende uno o más co-iniciadores en forma de iones de metales de transición multivalentes.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el polímero hidrófilo se elige del grupo de derivados de celulosa, polisacáridos, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, ácido poliacrílico, poli(metilviniléter/anhídrido maléico), ácido poli(met)acrílico, polietilenglicoles (PEG), poliamidas, amidas poliacrílicas, polietilenglicol (PEG) o copolímeros o mezclas de los mismos.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el polímero hidrófilo saturado comprende polivinilpirrolidona (PVP) o copolímeros basados en PVP.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el agente reticulante comprende macrómeros o monómeros vinílicos o insaturados tales como acrilatos o metacrilatos mono/di o multifuncionales.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1-6, caracterizado porque la disolución comprende uno o más plastificantes.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho hidrogel reticulado está en forma de una lámina.

9. Una composición para la preparación de un hidrogel reticulado mediante fotopolimerización, comprendiendo dicha composición una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato, en la que los polímeros hidrófilos son saturados.

10. Un hidrogel reticulado preparado según el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8.