PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE UNA MEMBRANA SEMIPERMEABLE NO TROMBOGENICA.

Procedimiento para reducir el carácter trombogénico de un intercambiador para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorpórea que comprende dos compartimentos separados por una membrana semipermeable que tiene una superficie orientada hacia un primer compartimento destinado a la circulación de sangre o de plasma,

comprendiendo el procedimiento las etapas sucesivas siguientes:

(a) preparar una membrana semipermeable en forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas a partir de una solución de poliacrilonitrilo portador de grupos aniónicos o anionizables;

(b) ensamblar los distintos componentes del intercambiador, y en particular montar la membrana semipermeable o un haz de fibras huecas en una caja;

(c) preparar una solución que contiene al menos un polímero catiónico, portador de grupos catiónicos aptos para formar un enlace iónico con los grupos aniónicos o anionizables del poliacrilonitrilo, no comprendiendo el polímero catiónico más que cadenas de polímero de tamaño suficiente para no atravesar la membrana semipermeable, y poner a esta solución en contacto con la superficie de la membrana semipermeable que está destinada a ser puesta en contacto con la sangre o con el plasma, pudiendo la etapa (c) ser realizada antes o después de la etapa (b);

(d) en el caso en el que la etapa (c) se realiza después de la etapa (b), purgar el intercambiador de la solución que contiene el polímero catiónico;

(e) preparar una solución que contiene al menos un agente anticoagulante en estado disuelto, portador de grupos aniónicos aptos para formar un enlace iónico con los grupos catiónicos de dicho polímero catiónico, y poner a esta solución en contacto con la superficie de la membrana semipermeable que está destinada a ser puesta en contacto con la sangre, siendo la etapa (e) realizada después de la etapa (c), pero antes o después de la etapa (b);

(f) en el caso en el que la etapa (e) se realiza después de la etapa (b), purgar el intercambiador de la solución que contiene el agente anticoagulante;

(g) esterilizar el intercambiador cuando la membrana semipermeable hecha a base de poliacrilonitrilo, portador de grupos aniónicos o anionizables, es revestida con dicho polímero catiónico y dicho agente anticoagulante

Procedimiento de fabricación de una membrana semipermeable no trombogénica.

La presente invención se sitúa en el terreno del tratamiento de la sangre y del plasma por circulación extracorpórea (CEC), principalmente por diálisis, hemofiltración y plasmaféresis. La invención tiene por objeto una membrana semipermeable compuesta que comprende una membrana semipermeable de soporte revestida de un agente anticoagulante que reduce el carácter trombogénico del soporte.

La presente invención tiene igualmente por objeto intercambiadores para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorpórea que comprenden esta membrana semipermeable compuesta, así como procedimientos de fabricación de estos intercambiadores.

Dentro del conjunto de este texto se entiende por membrana semipermeable una membrana semipermeable plana o un haz de fibras huecas semipermeables. Igualmente dentro del conjunto de este texto se entiende por intercambiador un intercambiador para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorpórea que comprende, de manera general, dos compartimentos separados por una membrana semipermeable, provistos cada uno de dos accesos, estando un primer compartimento destinado a la circulación de la sangre o del plasma del paciente, y estando un segundo compartimento destinado a la circulación de líquido usado.

El tratamiento de la sangre o del plasma de un paciente urémico requiere la utilización de un circuito extracorpóreo de sangre conectado a un intercambiador. Dentro del circuito extracorpóreo la sangre está sometida a un mayor riesgo trombótico que es necesario prevenir mediante una anticoagulación eficaz. Es por ello que, aunque los materiales utilizados para la fabricación de los intercambiadores sean elegidos para ser lo más biocompatibles posible de forma que en particular las reacciones de coagulación no se produzcan o bien se produzcan a niveles relativamente benignos, habitualmente se inyecta a la sangre del paciente un agente anticoagulante, que es generalmente heparina (fraccionada o no).

La cantidad de heparina inyectada al paciente varía clásicamente entre 7.500 y 11.000 unidades internacionales (UI) por sesión de tratamiento, o es incluso mayor en ciertos casos.

En la práctica corriente raramente plantea dificultades la anticoagulación de la sangre. En ciertos pacientes, sin embargo, la heparina puede provocar reacciones secundarias indeseables, y en particular hemorragias. Otros efectos secundarios que se relatan en la literatura son trombocitopenias (caída del número de plaquetas), alergias, osteoporosis (constatadas en el caso de una prolongada administración de heparina), aumentos de las transaminasas (enzimas hepáticas) e hiperlipidemias. La sensibilidad a la heparina es variable de un paciente a otro, y en el tiempo para un paciente dado.

Para los pacientes de alto riesgo hemorrágico, existe un método de tratamiento extracorpóreo de la sangre sin anticoagulante que consiste en prevenir la trombosis de la sangre en el circuito de circulación extracorpórea y en el dializador gracias a frecuentes barridos del circuito y del dializador con suero fisiológico para expulsar de ahí las trombinas en formación. Este método implica elevados caudales de circulación de la sangre que no son siempre tolerados por los pacientes.

Además, este tratamiento sin anticoagulante, que es técnicamente difícil, requiere una formación específica de los cuidadores, el riguroso respeto del protocolo operatorio, una estricta supervisión de la diálisis para prevenir los incidentes, y la detección precoz de los incidentes para poder superarlos.

Con la finalidad de evitar la inyección de anticoagulante al circuito extracorpóreo de sangre, se han emprendido numerosos trabajos de investigación a fin de mejorar la hemocompatibilidad de la membranas semipermeables fijando heparina sobre la superficie de la membrana destinada a ser puesta en contacto con la sangre, con ayuda de un enlace iónico o covalente (véase J. Pelissié "Héparinisation de surface" en RBM (1994) 16, 7, 290-291).

Las técnicas descritas de fijación iónica de la heparina apuntan a crear grupos amina cuaternaria sobre la superficie de la membrana semipermeable a tratar. La heparina, que está cargada negativamente por sus grupos sulfato y carboxílicos, puede reaccionar con grupos amina cuaternaria. Pero se ha constatado una rápida reliberación de la heparina debido a la debilidad del enlace intermolecular, lo cual presenta el inconveniente de reducir el carácter antitrombogénico de las superficies destinadas a estar en contacto con la sangre y de favorecer la aparición de efectos secundarios indeseables debidos a la heparina liberada. Para compensar la continua reliberación de heparina, deben ser fijadas a la membrana cantidades importantes de este anticoagulante, lo cual tiene como consecuencia que resulta difícil dominar la anticoagulación de la sangre del paciente, y que se tiene con ello un coste elevado.

Las técnicas descritas de fijación covalente hacen que intervengan reacciones químicas específicas y complejas para permitir el anclaje de la heparina a las superficies de los materiales destinados a ser puestos en contacto con la sangre. Sin embargo estas técnicas, debido al hecho de que ocasionan una importante modificación de la naturaleza química de los materiales, no son en general apropiadas para las membranas semipermeables puesto que correrían el riesgo de provocar una importante disminución de las propiedades fundamentales de estas membranas, tales como las capacidades de transferencia difusiva y convectiva y la capacidad de adsorción de las sustancias indeseables. Además existe un riesgo de disminución de la antitrombogenicidad por inactivación de la heparina.

El único intercambiador que se comercializa en la actualidad y comprende una membrana semipermeable tratada con un agente anticoagulante a fin de reducir su carácter trombogénico es el hemofiltro de la sociedad BAXTER que tiene la denominación comercial DURAFLO. Esta membrana semipermeable es a base de polisulfona.

Ciertas membranas semipermeables constituidas esencialmente por un copolímero de acrilonitrilo y al menos un monómero aniónico o anionizable, olefínicamente insaturado, como el copolímero fabricado por HOSPAL bajo la denominación comercial AN69, son reconocidas por ser netamente menos trombogénicas que las membranas celulósicas. La puesta en ejecución de diálisis sin heparina con estas membranas requiere sin embargo elevados caudales de circulación de la sangre [de al menos 400 ml/min. según el artículo "Heparin-free hemodialysis with a polyacrylonitrile membrane", de Robert H. Barth et al., Vol. XXXV Trans Am Soc Artif Intern Organs (1989)], lo cual no siempre es tolerado por todos los pacientes.

Un primer objetivo de la presente invención es el de reducir el carácter trombogénico de las membranas semipermeables constituidas esencialmente por un copolímero de acrilonitrilo y al menos un monómero aniónico y anionizable fijando sobre estas membranas un agente anticoagulante y manteniendo al mismo tiempo a un nivel aceptable las otras propiedades fundamentales de estas membranas, a saber, su capacidad de transferencia difusiva y convectiva (permeabilidad al agua, permeabilidad selectiva a las moléculas de masa molecular en peso inferior a la de la albúmina), su capacidad de adsorción de las sustancias indeseables y sus propiedades mecánicas.

Un segundo objetivo de la presente invención es el de fijar de manera estable a la superficie de membranas semipermeables constituidas esencialmente por un copolímero de acrilonitrilo y al menos un monómero aniónico y anionizable un agente anticoagulante que pueda ejercer su actividad anticoagulante sin ser eluído y reliberado rápidamente a la sangre o al plasma durante el tratamiento por circulación extracorpórea.

Un tercer objetivo de la presente invención es el de reducir la cantidad de agente anticoagulante que se le inyecta al paciente durante una sesión de tratamiento extracorpóreo de la sangre puesto en ejecución por medio de un intercambiador provisto de una membrana semipermeable constituida esencialmente por un copolímero de acrilonitrilo y al menos un monómero aniónico y anionizable a la cual está fijado un agente anticoagulante.

Para alcanzar estos objetivos, se propone según la presente invención un procedimiento según la reivindicación 1.

Según la invención, las cadenas del polímero catiónico presentan un impedimento estérico suficientemente importante como para...

1. Procedimiento para reducir el carácter trombogénico de un intercambiador para el tratamiento de la sangre o del plasma por circulación extracorpórea que comprende dos compartimentos separados por una membrana semipermeable que tiene una superficie orientada hacia un primer compartimento destinado a la circulación de sangre o de plasma, comprendiendo el procedimiento las etapas sucesivas siguientes:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se enjuaga la membrana semipermeable para eliminar el excedente de polímero catiónico no fijado ya sea después de la etapa (c) cuando la etapa (c) se realiza antes de la etapa (b), o bien después de la etapa (d).

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por el hecho de que se enjuaga la membrana semipermeable para eliminar el excedente de agente anticoagulante no fijado ya sea después de la etapa (e) cuando la etapa (e) se realiza antes de la etapa (b), o bien después de la etapa (f).

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el polímero catiónico se prepara por ultrafiltración por medio de una membrana semipermeable que es idéntica a la membrana semipermeable de soporte o que posee un umbral de corte igual o superior al de la membrana semipermeable de soporte, a fin de eliminar las cadenas de polímero catiónico que pueden atravesar la membrana semipermeable de soporte.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, donde el polímero catiónico es una polietilenimina.

6. Procedimiento según la reivindicación precedente, donde la polietilenimina depositada y fijada varía entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 30 mg por m² de membrana, incluidos los terminales.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, donde el agente anticoagulante portador de grupos aniónicos pertenece a la familia de los glicoaminoglicanos que tienen una actividad anticoagulante.

8. Procedimiento según la reivindicación precedente, donde el agente anticoagulante está esencialmente constituido por heparina.

9. Procedimiento según la reivindicación precedente, donde la heparina depositada y fijada varía entre aproximadamente 200 UI y aproximadamente 20000 UI por m² de membrana, y preferiblemente entre 500 UI y 10000 UI por m² de membrana.