DERIVADOS DE MOLECULAS LIPOFILICAS DE CADENA RAMIFICADA Y USOS DE LOS MISMOS.

Un compuesto de fórmula general I:

Derivados de moléculas lipofílicas de cadena ramificada y usos de los mismos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados fosforados de moléculas lipófilas de cadena ramificada, a composiciones farmacéuticas de las mismas y a su uso para aumentar la permeabilidad de barreras biológicas de una forma reversible y selectiva y para inhibir el crecimiento tumoral.

Una limitación importante en el uso de muchos fármacos y agentes terapéuticos es su capacidad inadecuada para pasar a través de barreras biológicas. Esto supone un problema grave, en especial para el tratamiento de enfermedades y trastornos en sitios privilegiados como el sistema nervioso central (SNC).

La barrera hematoencefálica (BHE), compuesta de células endoteliales microvasculares especializadas conectadas por estrechas uniones, normalmente es responsable de mantener el entorno hemostático del cerebro y protegerlo de agentes tóxicos y productos de degradación presentes en el sistema circulatorio. Sin embargo, en algunas situaciones patológicas, la presencia de la BHE puede interferir con el transporte de sustancias terapéuticas al cerebro, impidiendo así el tratamiento de lesiones del sistema nervioso central, incluyendo tumores, infecciones, abscesos y enfermedades degenerativas.

De una forma similar, la presencia de la barrera hematotumoral (BHT) interfiere con el suministro de agentes quimioterapéuticos al tumor, disminuyendo así la biodisponibilidad del fármaco y previniendo el efecto terapéutico eficaz donde se necesita. El problema de acceso insuficiente del agente terapéutico al objetivo enfermo es especialmente grave en el caso de tumores del SNC, y los pacientes que tienen tumores cerebrales malignos tienen un pronóstico malo.

Con el fin de alcanzar concentraciones clínicamente útiles de determinados fármacos en sitios restringidos, a menudo se requiere administrar estos compuestos como dosificaciones sistémicas altas. Las concentraciones sistémicas altas, a su vez, están asociadas con efectos secundarios adversos y niveles altos de toxicidad.

Una estrategia para atacar el problema implica alterar las características biofísicas de las moléculas de fármaco hidrófilas, por ejemplo, mediante la unión de estos fármacos a un vehículo lipófilo. Puesto que la permeabilidad de los fármacos a través de dichas membranas biológicas depende de su lipofilia, el aumento de la naturaleza lipófila del compuesto debería, teóricamente, mejorar su biodisponibilidad y aumentar los efectos terapéuticos. Dichos conjugados lipídicos polares covalentes con compuestos neurológicamente activos dirigidos se describen en la patente de EE.UU. 5.827.819 de Yatvin et al.

Otro enfoque para superar la impermeabilidad de la BHE es usando agentes que abran transitoriamente la BHE y faciliten la entrada de un fármaco o agente particular en el cerebro. Se ha mostrado que agentes tales como el manitol ejercen este efecto deseable y se han usado para el suministro de agentes quimioterapéuticos en tumores cerebrales malignos (Hiesinger et al. (1986), Annals of Neurology, 19:50-59). Sin embargo, el uso de este tipo de alteración hiperosmolar de la BHE en la terapia de tumores cerebrales ha sido controvertido, puesto que además del fármaco que cruza la BHE, también se permite que entren otras moléculas tales como neurotoxinas. Esto puede dar cuenta de la incidencia alta de accidentes cerebrovasculares, ataques epilépticos, reacciones inmunológicas y toxicidad ocular asociada con tratamientos que usan métodos de apertura osmótica.

Se han descrito una variedad de tratamientos distintos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, que incluyen: el uso de agonistas de la bradiquinina (documento WO 91/16355 de Alkermes) y algunos otros péptidos (documento WO 92/18529 de Alkermes); uso de fragmentos de pared celular bacteriana (documento WO 91/16064 de Rockefeller Univ.) o el uso de anticuerpo contra hemaglutinina filamentosa de Bordetella pertussis o molécula endotelial x cerebral (WO 92/19269 de Rockefeller Univ.). También se ha publicado que algunos ácidos grasos, como el ácido oleico, abren de forma reversible la BHE (Sztriha y Betz (1991), Brain Res. 336: 257-262).

Se ha descrito la utilidad de métodos para el aumento reversible de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica antes de la administración de reactivos de diagnóstico (patente de EE.UU. 5.059.415 de la Oregon Health Sci. U.) o de reactivos terapéuticos (WO 89/11299 de la Oregon Health'Sci. U.).

Los autores de la presente invención han descrito previamente, en la publicación de solicitud de patente internacional número WO 99/02120, que ácidos grasos ramificados y determinados derivados lipófilos de los mismos, son útiles para la permeabilización reversible de biomembranas. Sin embargo, no se han descrito compuestos que comprenden un resto fosfato. Además, no se ha descrito que mediante la modificación de los ácidos grasos ramificados por adición de un resto fosfato, se puede modular la apertura de barreras biológicas de una forma específica y diferencial.

Claramente, las composiciones desarrolladas hasta ahora para permeabilizar membranas y barreras biológicas producen efectos secundarios graves. Por lo tanto, hay una necesidad no satisfecha de proporcionar medios eficaces y seguros para suministrar cantidades adecuadas de agentes terapéuticos y de diagnóstico en sitios restringidos.

Se han propuesto numerosas composiciones para usar en el tratamiento de diferentes cánceres, y están incluidos entre ellos los compuestos que comprenden una cadena hidrocarbonada y un resto de fosfocolina. Las patentes de EE.UU. 4.837.023 y 5.049.552, ambas de Eibl, describen composiciones y métodos útiles para tratar el cáncer. El material activo en estos casos es la sustancia conocida hexadecilfosfocolina (HePC). Sin embargo, de acuerdo con la descripción en estas patentes, de todos los compuestos ensayados solo la HePC tiene una acción antitumoral útil en la práctica, mientras que homólogos con radicales alquilo más cortos no tienen o tienen una acción antitumoral demasiado baja y los homólogos con radicales alquilo más largos eran demasiado tóxicos. La técnica anterior no describe ni sugiere ninguno de los compuestos que son el objeto de la presente invención.

El documento DE 3609492 A1 describe un procedimiento para preparar una sal de metal alcalino de un éster fosfónico, haciendo reaccionar una sal de metal monoalcalina de un monoéster fosfónico y un compuesto epoxídico.

La presente invención proporciona, en un aspecto, un compuesto de fórmula general I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

R1 y R2 son cadenas alifáticas saturadas o insaturadas diferentes, que comprenden de 2 a 30 átomos de carbono;

R3 es A-[CH₂]_m-B-[CH₂]_nC-[CH₂]_p-D, en el que m, n y p son cada uno independientemente cero o un número entero de 1 a 12, y A, B, C y D se selecciona cada uno independientemente de un enlace covalente, grupo amino, amido, oxígeno, tio, carbonilo, carboxilo, oxicarbonilo, tiocarbonilo, fosfato, aminofosfato, mono, di y triaminofosfato, con la condición de que 2 átomos de oxígeno no estén conectados directamente entre sí, en el que -R3-O- comprende un resto mono o dietilenglicol;

Z₁ y Z₂ son iguales o diferentes, cada uno puede estar ausente o se selecciona independientemente de a) hidrógeno, sodio, litio, potasio, amonio, mono, di, tri y tetraalquilamonio, o b) junto con el grupo fosfo forman un fosfoéster de glicerol, colina, etanolamina, inositol, serina, mono u oligosacárido.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula general I es una molécula grasa a-ramificada en la que R2 y R2 son cadenas hidrocarbonadas que tienen, respectivamente 3 y de 12 a 16 átomos de carbono.

Los compuestos actualmente preferidos de acuerdo con la invención son:

Fosfato de 2-(4-hexadecilcarboxil)etilo (3,12-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-Hexadecilcarboxil)etoxiletil (3,12-DEG-PO₄),

Fosfato de 2-(4-hexadeciloxi)etilo (3,12-(éter)-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-hexadeciloxi)etoxi]etilo (3,12-(éter)-DEG-PO₄),

2-(4-Hexadecilcarboxil)etilfosfocolina (3,12-MEG-PC),

2-[2-(4-Hexadecilcarboxil)etoxi]etilfosfocolina...

1. Un compuesto de fórmula general I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

R1 y R2 son cadenas alifáticas saturadas o insaturadas diferentes, que comprenden de 2 a 30 átomos de carbono;

R3 es A-[CH₂]_m-B-[CH₂]_n-C-[CH₂]_p-D, en el que m, n y p son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 a 12, y A, B, C y D se selecciona cada uno independientemente de un enlace covalente, grupo amino, amido, oxígeno, tio, carbonilo, carboxilo, oxicarbonilo, tiocarbonilo, fosfato, aminofosfato, mono, di y triaminofosfato, con la condición de que 2 átomos de oxígeno no estén conectados directamente entre sí, en el que -R3-O- comprende un resto monoetilenglicol o dietilenglicol.

Z₁ y Z₂ son iguales o diferentes, cada uno puede estar ausente o se selecciona independientemente de a) hidrógeno, sodio, litio, potasio, amonio, mono, di, tri y tetraalquilamonio, o b) junto con el grupo fosfo forman un fosfoéster de glicerol, colina, etanolamina, inositol, serina, mono u oligosacárido.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es de 3 átomos de carbono de longitud y R2 es de 12 a 16 átomos de carbono de longitud.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es propilo y R2 es dodecilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el número total de átomos de carbono en R2 y R3 juntos es de 6 a 26.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el número total de átomos de carbono en R2 y R3 juntos es de 16 a 22.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z₁ es colina.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z₁ es sodio y Z₂ se selecciona de hidrógeno y sodio.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

Fosfato de 2-(4-hexadecilcarboxil)etilo (3,12-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-hexadecilcarboxil)etoxi]etilo (3,12-DEG-PO₄),

Fosfato de 2-(4-hexadeciloxi)etilo (3,12-(éter)-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-hexadeciloxi)etoxi]etilo (3,12-(éter)-DEG-PO₄),

2-(4-Hexadecilcarboxil)etilfosfocolina (3,12-MEG-PC),

2-[2-(4-Hexadecilcarboxil)etoxi]etilfosfocolina (3,12-DEG-PC),

Fosfato de 2-{2-[10-(4-hexadeciloxi)deciloxi]etoxi}etilo (3,12-O-C₁₀-DEG-PO₄),

2-{2-[10-(4-Hexadeciloxi)deciloxi]etoxi}etilfosfocolina (3,12-O-C₁₀-DEG-PC),

Fosfato de 2-(4-octadeciloxi)etilo (3,14-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-octadecilcarboxil)etoxi]etilo (3,14-DEG-PO₄),

Fosfato de 2-(4-octadeciloxi)etilo (3,14-(éter)-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-octadeciloxi)etoxi]etilo (3,14-(éter)-DEG-PO₄),

2-(4-Octadecilcarboxil)etilfosfocolina (3,14-MEG-PC),

2-[2-(4-Octadecilcarboxil)etoxi]etilfosfocolina (3,14-DEG-PC),

Fosfato de 2-(4-icosilcarboxil)etilo (3,16-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-icosilcarboxil)etoxi]etilo (3,16-DEG-PO₄),

Fosfato de 4-icosaniloxietilo (3,16-(éter)-MEG-PO₄),

Fosfato de 2-[2-(4-icosiloxi)etoxi]etilo (3,16-(éter)-DEG-PO₄),

2-(4-Icosilcarboxil)etilfosfocolina (3,16-MEG-PC),

2-[2-(4-Icosilcarboxil)etoxi]etilfosfocolina (3,16-DEG-PG),

Fosfato de 2-[2-(2-propilicosilcarboxil)etoxi]etilo (3,18-DEG-PO₄), y

2-[2-(2- Propilicosilcarboxil)etoxi]etilfosfocolina (3,18-DEG-PC).

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es fosfato de {2-[2-(4-hexadecilcarboxil)etoxi]etilo}, sal monosódica; fosfato de {2-[2-(4-hexadecilcarboxil)etoxi]etilo}, sal disódica; fosfato de 2-[2-(4-hexadeciloxi)etoxi]etilo; 2-(4-hexadecilcarboxil)etilfosfocolina; o 2-[2-(4-Hexadecilcarboxil)etoxi]etilfosfocolina.

10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende un agente biológicamente activo.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el agente biológicamente activo es un agente terapéutico, un fármaco anticancerígeno o un agente de diagnóstico.

13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el medicamento es para aumentar la permeabilidad de una barrera biológica.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la barrera biológica se selecciona del grupo que consiste en piel, córnea, epitelio conjuntival, nasal, bronquial, bucal, vaginal y gastrointestinal, barrera hematorretiniana, barrera hematoencefálica, barrera hematotesticular, barrera hematotumoral e interfase hematorrenal.

16. Uso de un agente biológicamente activo y una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para permitir o aumentar la penetración y/o acumulación del agente biológicamente activo en un sitio u órgano privilegiado.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho sitio u órgano privilegiado es la médula espinal, cerebro, ojo, testículo, una glándula o tumor.

18. Uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 10, en combinación con un agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en agentes antitumorales, antivíricos, antimicrobianos, antifúngicos, antiinflamatorios, neuroprotectores y péptidos y proteínas bioactivos.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el medicamento es para el tratamiento de un tumor.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, que además comprende administrar al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de un agente anticancerígeno.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho fármaco anticancerígeno se administra en una composición farmacéutica separada.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el tumor está en el sistema nervioso central.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el tumor está en el cerebro.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el tumor se selecciona del grupo que consiste en carcinoma, glioma, neuroblastoma, retinoblastoma, linfoma, leucemia, sarcoma y melanoma.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho tumor es un tumor primario o secundario.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o trastorno oftalmológico.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, que además comprende administrar al sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de un agente biológicamente activo adicional.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la enfermedad o trastorno oftalmológico se selecciona de edema macular cistoide (EMC), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), infecciones intraoculares, inflamaciones intraoculares y tumores malignos intraoculares.

30. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 29, en el que el medicamento se administra por administración oral, parenteral o tópica, o por perfusión regional, enema o lavado intraórgano.

31. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 29, en el que el medicamento se administra por vía intraarterial o intratecal.

32. El uso de un agente de diagnóstico en combinación con una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para aumentar la acumulación de un agente de diagnóstico en un órgano protegido por una barrera biológica.

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho órgano protegido por una barrera biológica es el sistema nervioso central.

34. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar para aumentar la permeabilidad de una barrera biológica.

35. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en el tratamiento de un tumor.