APARATO MINIMAMENTE INVASIVO Y PROCEDIMIENTO PARA EXAMINAR LESIONES DE LA CAVIDAD ORAL Y EPITELIO SIMILAR.

Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo que comprende:

medios de muestreo transepitelial, no lacerantes, para recoger células de al menos dos capas de dicho tejido 5 epitelial, un aparato analítico que comprende un sistema de reconocimiento de imágenes para detectar y mostrar células seleccionadas de dichas células y analizar dichas células seleccionadas recogidas mediante dichos medios de muestreo 10 transepitelial para detectar células queratinizadas anormalmente o células que tienen cambios celulares morfológicos asociados con precáncer y cáncer, en el que dichos medios de muestreo transepitelial no lacerantes son lo suficientemente abrasivos para recoger 15 células de tres capas de dicho tejido epitelial, comprendiendo dichas tres capas capas superficial, intermedia y basal, en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes está adaptado para detectar si son detectadas células de dicha 20 capa basal

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a un aparato mínimamente invasivo y a un procedimiento para examinar lesiones 5 de la cavidad oral y epitelio similar.

La presente invención está dirigida a determinar si existe o no una probabilidad de detectar un estado canceroso o precanceroso en el tejido epitelial.

Aunque esta invención se describe para examinar lesiones de 10 la cavidad oral, la metodología relativa a examinar una queratinización anormal se aplica al análisis de cualquier muestra de tejido en la cual exista queratina, obtenida por medio de cualquier técnica médica.

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Antecedentes de la invención

La detección de estados precancerosos o cancerosos en ciertos tejidos corporales es importante. Existen diversas metodologías para obtener muestras de tejido para su examen y metodologías para analizar especímenes celulares de las muestras 20 de tejido.

Un área para tal actividad es el campo dental. Entre el 5% y el 10% de los pacientes en la práctica general médica y dental tienen lesiones orales de apariencia benigna que se detectan rutinariamente en un examen oral, o que se observan 25 ocasionalmente al realizar un procedimiento cosmético u otro tipo de procedimiento dental. La inspección visual y la palpación de estas lesiones para detectar cánceres orales en un estadio temprano es muy poco fiable. Esto es debido a que las lesiones benignas, displásicas, y cancerosas son a menudo 30 indistinguibles entre sí en la inspección clínica. La inmensa mayoría de estas lesiones de apariencia relativamente benigna son, de hecho, benignas. Sin embargo, al menos un 6% de estas lesiones de apariencia benigna pueden ser precancerosas o cancerosas, y un fallo en identificar estas lesiones peligrosas 35

en un estadio temprano, tratable, es un factor principal en la actual baja tasa de supervivencia a los cinco años para el cáncer oral.

El dentista o médico que detecta visualmente una lesión oral que no sugiere claramente un cáncer o un precáncer se 5 enfrenta a un dilema al verse limitado a los procedimientos y aparatos del estado de la técnica anterior. La única herramienta precisa de la que se dispone actualmente en el estado de la técnica anterior para distinguir lesiones orales benignas de lesiones precancerosas y cancerosas es una biopsia de la lesión 10 por laceración o escalpelo, seguida de un examen histológico del tejido tomado por escisión. En una biopsia por escalpelo se utiliza una variedad de elementos quirúrgicos cortantes para obtener una muestra de tejido. Si tal biopsia por escalpelo retira una parte de la lesión se denomina como una biopsia "por 15 incisión", mientras que si retira la totalidad de la lesión se denomina como una biopsia "por escisión".

En cualquier caso, una biopsia por escalpelo es un procedimiento doloroso, lacerante, y altamente invasivo. Los instrumentos típicos para este propósito incluyen, aunque no se 20 limitan a, una cuchilla de escalpelo plana, una cuchilla de escalpelo redondeada (biopsia por punción) y tijeras. Siempre se requiere de anestesia local. Es común un sangrado abundante de la herida, y a menudo es necesario suturar. Por estas razones, los médicos y dentistas de atención primaria, aquellos médicos 25 que más a menudo se encuentran con lesiones de la cavidad oral de apariencia benigna, se resisten a realizar una biopsia por escalpelo. Cuando es necesario, estos doctores remitirán por tanto el paciente a un cirujano oral o a un patólogo oral para el procedimiento. Dado que al menos entre un 5% y un 10% de 30 todos los pacientes en una consulta de dentista o de medicina general adulta típica pueden tener tales lesiones orales visibles, muchas de las cuales son probablemente benignas, realizar una biopsia oral por escalpelo en un entorno de atención primaria o remitirlos a un especialista para realizar 35

tal intervención se reserva sólo a las lesiones más sugestivas clínicamente. Aun así, como se ha mostrado repetidamente, las lesiones orales precancerosas y cancerosas a menudo imitan a tales lesiones benignas. En ausencia de una intervención sobre el sujeto, estas lesiones orales precancerosas o cancerosas, 5 aunque de apariencia benigna, no reciben típicamente una evaluación diagnóstica inmediata, y por tanto se permite que progresen hasta un estadio de cáncer oral avanzado. Una vez que tal progresión está en camino y continúa sin ser tratada, las probabilidades de recuperación del paciente disminuyen. 10

Una aproximación del estado de la técnica anterior, que ha intentado abordar este problema de examinar lesiones de la cavidad oral, fue el uso de la citología. En esta aproximación, se examina microscópicamente una muestra de células que se exfoliaron naturalmente de la superficie de una lesión en la 15 mucosa o saliva. Aunque la citología se utiliza habitualmente para detectar precáncer o cáncer en en otras localizaciones corporales, no se ha probado que sea útil en la cavidad oral debido a su baja sensibilidad, esto es, su elevada tasa de falsos negativos. Se cree que esta elevada tasa de falsos 20 negativos se debe en parte al hecho de que muchas lesiones orales presentan una capa superficial de queratina, que limita la disponibilidad de células anormales exfoliadas naturalmente de la superficie de la lesión. En un amplio estudio, se determinó que la citología oral tenía una tasa de falsos 25 negativos del 30%. Esto significa que el 30% de las lesiones orales de las que se determinó, de hecho, que eran precancerosas o cancerosas mediante una biopsia por escalpelo y una histología, se dictaminaron erróneamente como "negativas" utilizando citología oral. Debido a esta falta de fiabilidad, la 30 técnica citológica del estado de la técnica anterior se utiliza en raras ocasiones para examinar lesiones orales o lesiones epiteliales queratinizadas de modo similar para buscar un precáncer o cáncer.

El documento “In Situ Infrared Histopathology of 35

Keritanization in Human Oral/Oralpharyneal Squamos Cell Carcinoma” ONCOLOGY RESEARCH, vol. 10, mayo de 1998, páginas 277-286, XP002926859 divulga un procedimiento para producir imágenes bioquímicas de tejido basadas en el espectro infrarrojo de las distribuciones de diversos marcadores bioquímicos, tales 5 como queratina y ADN.

Resumen de la invención

De acuerdo con la invención como se define en las reivindicaciones 1 y 28, se describe un sistema único de 10 procesamiento para analizar la queratinización anormal de especímenes celulares. Se toma una muestra citológica o celular de una lesión oral de un paciente para su análisis. Esta muestra se obtiene por medio de un instrumento distinto a un escalpelo que sea lo suficientemente abrasivo para penetrar en las tres 15 capas (basal, intermedia, y superficial) del epitelio oral. En el modo de realización preferido, esta muestra transepitelial se obtiene presionando y girando un cepillo circular de nailon rígido varias veces sobre toda la superficie de la lesión.

Como una característica importante del objeto de la 20 invención, se examina una muestra celular con la ayuda de un sistema de reconocimiento de imágenes diseñado para identificar una evidencia mínima de un cambio precanceroso o canceroso. De acuerdo con la invención, el sistema puede detectar pequeñas cantidades de células anormales distribuidas entre el gran 25 número de células normales obtenidas durante el procedimiento de muestreo.

En este modo de realización alternativo o adicional, el objeto de la invención supera preferiblemente las limitaciones y dificultades asociadas con el análisis de especímenes celulares 30 para buscar características anormales, proporcionando un sistema de reconocimiento de imágenes que detecta características relacionadas con una queratinización anormal de las células. Preferiblemente, estas características incluyen una saturación de color asociada con tal queratinización anormal. 35

En el modo de realización preferido que ilustra la invención, el sistema descrito supera las limitaciones de sensibilidad de las técnicas citológicas orales del estado de la técnica anterior, combinando innovaciones en patología oral, a saber: 1) una muestra celular obtenida sin escalpelo de las tres 5 capas del epitelio oral; y 2) someter esta muestra novedosa a inspección por el sistema de reconocimiento de imágenes novedoso diseñado específicamente para detectar una evidencia mínima de un cambio temprano precanceroso...

Reivindicaciones

1. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo que comprende:

medios de muestreo transepitelial, no lacerantes, para recoger células de al menos dos capas de dicho tejido 5 epitelial,

un aparato analítico que comprende un sistema de reconocimiento de imágenes para detectar y mostrar células seleccionadas de dichas células y analizar dichas células seleccionadas recogidas mediante dichos medios de muestreo 10 transepitelial para detectar células queratinizadas anormalmente o células que tienen cambios celulares morfológicos asociados con precáncer y cáncer,

en el que dichos medios de muestreo transepitelial no lacerantes son lo suficientemente abrasivos para recoger 15 células de tres capas de dicho tejido epitelial, comprendiendo dichas tres capas capas superficial, intermedia y basal,

en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes está adaptado para detectar si son detectadas células de dicha 20 capa basal.

2. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho tejido epitelial comprende células queratinizadas.

3. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial 25 del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho aparato analítico está adaptado para finalizar dicho análisis si no son detectadas células de dichas capas basales.

4. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial 30 del cuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichos medios de muestreo transepitelial comprenden una estructura de muestreo abrasiva.

5. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial 35

del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha estructura de muestreo comprende un cepillo.

6. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho cepillo comprende cerdas de una rigidez suficiente 5 para alcanzar dicha capa basal.

7. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho cepillo comprende un cepillo circular de nailon rígido. 10

8. Aparato para detectar células con una morfología anormal en el tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 o 6, en el que dicho tejido epitelial está situado en las áreas del cuerpo seleccionadas entre el grupo que comprende la laringe, faringe, esófago y vulva. 15

9. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, estando adaptado el sistema de reconocimiento de imágenes para obtener imágenes de dichas células anormales.

10. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial 20 del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes comprende medios para seleccionar las células anormales más sospechosas de entre la muestra de células y medios para obtener imágenes de dichas células sospechosas. 25

11. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes comprende además medios para producir una imagen a color de dichas células sospechosas. 30

12. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 9-11, en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes está adaptado para mostrar dichas células anormales para su visualización. 35

13. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 9-12, en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes está adaptado para detectar células recogidas mediante dichos medios de muestreo que exhiben una morfología anormal, 5 comprendiendo además dicho sistema de reconocimiento de imágenes un clasificador algorítmico.

14. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 9-13, en el que dicho aparato comprende además medios para llevar a cabo 10 un cierre morfológico.

15. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho clasificador algorítmico selecciona un primer grupo de células candidatas, comprendiendo dicho aparato además 15 medios para llevar a cabo un dimensionado de dicho primer grupo de células candidatas.

16. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 9-15, en el que dicho aparato comprende además medios para producir un 20 segundo grupo de células candidatas, relacionado con las propiedades de color detectadas.

17. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 16 como dependiente de la reivindicación 15, que comprende además 25 medios para analizar dichos grupos de células candidatas primero y segundo para clasificar aquellas células que tienen la mayor probabilidad de ser células anormales.

18. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 17, que 30 comprende además medios para mostrar un grupo seleccionado de dichas células que tienen dicha mayor probabilidad.

19. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 15-18, en el que dicho aparato comprende medios para detectar un tamaño 35

de célula de, aproximadamente, 2-18 µm de diámetro

20. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 15-18, en el que dicho aparato comprende además medios para rechazar objetos inferiores a 10 µm de diámetro. 5

21. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho aparato que analiza dichas células tintadas incluye un clasificador algorítmico para aislar los núcleos celulares de las imágenes producidas por dicho sistema de 10 reconocimiento de imágenes, comprendiendo además medios para llevar a cabo un cierre morfológico y para llevar a cabo un dimensionado para conseguir un primer grupo de células candidatas.

22. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial 15 del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes incluye un clasificador algorítmico para detectar parámetros asociados con la presencia de queratina, llevando a cabo un cierre morfológico adicional de dicha muestra analizando la 20 presencia de queratina, y llevando a cabo un dimensionado para conseguir un segundo grupo de células candidatas a partir de dichas células que contienen queratina y han sufrido un cierre morfológico.

23. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial 25 del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además una red neural para analizar dicho primer grupo de células candidatas y dicho segundo grupo de células candidatas para clasificar aquellas que tienen la morfología más anormal, y medios para mostrar un subconjunto de dichas 30 células.

24. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes comprende medios para mostrar las células con la mayor puntuación del primer 35

grupo de células candidatas y mostrar células que muestran una presencia de características de color asociadas con una queratinización anormal para su inspección visual.

25. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24, en 5 el que dicho sistema de reconocimiento de imágenes y dicho aparato analítico comprenden medios para establecer un nivel umbral relacionado con las características de las una muestra de células por dichos medios de muestreo, y medios para detectar cuándo las características de dichas células 10 de dichos medios de muestreo superan dicho nivel umbral.

26. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 25, en el que las características de la muestra de células para las cuales se ajusta un nivel umbral están relacionadas con las 15 características de color de las mismas.

27. Aparato para detectar células anormales en tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 26, en el que las características de color se refieren a la aparición de una queratinización anormal. 20

28. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo, habiendo sido recogida tal muestra de células mediante medios no lacerantes lo suficientemente abrasivos para recoger dicha muestra de células de entre las capa superficial, intermedia 25 y basal de dicho tejido epitelial, en el que dicho procedimiento analiza la muestra de células, comprendiendo dicho procedimiento:

utilizar un sistema de reconocimiento de imágenes para detectar y mostrar células seleccionadas de dicha muestra 30 de células y analizar las células seleccionadas para detectar una célula o células queratinizadas anormalmente que tengan cambios celulares morfológicos asociados con precáncer y cáncer, en donde dicho procedimiento incluye además la etapa de analizar la muestra de células para 35

determinar si se ha recogido una muestra de células de la capa basal.

29. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho tejido epitelial 5 es mucosa oral.

30. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 28 o 29, que comprende además la etapa de obtener imágenes de dichas células queratinizadas 10 anormalmente.

31. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 28-30, que comprende además la etapa de seleccionar las células anormales más sospechosas 15 de entre la muestra de células.

32. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 28-31, que comprende además la etapa de detectar propiedades de color asociadas con una 20 queratinización anormal.

33. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 28-32, que comprende además las etapas de detectar cuáles de dichas células muestreadas 25 exhiben una morfología anormal y puntuar dichas células que exhiben una morfología anormal.

34. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 32, que comprende además la etapa de 30 llevar a cabo un cierre morfológico.

35. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 34, que comprende además la etapa de llevar a cabo un dimensionado para conseguir un primer grupo 35

de células candidatas.

36. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 35, que comprende además producir un segundo grupo de células candidatas relacionadas con 5 características de saturación del color.

37. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 36, que comprende además la etapa de analizar dichos grupos de células candidatas primero y 10 segundo para clasificar aquellas células que tienen la mayor probabilidad de ser células anormales.

38. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 28-37, que comprende la etapa de 15 teñir dichas células para proporcionar un aspecto tintado de queratina anormal.

39. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende la etapa de 20 clasificar algorítmicamente dichas células tintadas, obtener imágenes de dichas células tintadas, aislar núcleos celulares de dicha imagen, llevar a cabo un cierre morfológico y llevar a cabo un dimensionado para conseguir un primer grupo de células candidatas. 25

40. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 39, que comprende además las etapas de llevar a cabo un cierre morfológico de células asociadas con la presencia de una queratinización anormal y llevar a cabo 30 un dimensionado dichas células asociadas con la presencia de una queratinización anormal para conseguir un segundo grupo de células candidatas.

41. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo 35

con las reivindicaciones 36 o 37, que comprende además la etapa de analizar dicho primer grupo de células candidatas y dicho segundo grupo de células candidatas para clasificar aquellas que tienen la morfología más anormal y mostrar un subconjunto de dichas células. 5

42. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 41, que comprende además la etapa de mostrar las células con mayor puntuación del segundo grupo de células candidatas que muestran la presencia de 10 características de color asociadas con una queratinización anormal e inspeccionar visualmente las células mostradas.

43. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 28-39, que comprende la etapa de 15 establecer un nivel umbral relacionado con las características de la muestra de células y detectar cuándo las características de dicha muestra de células superan dicho nivel umbral.

44. Un procedimiento para detectar células anormales en una 20 muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 43, en el que las características de la muestra de células se refieren a características de color de las mismas.

45. Un procedimiento para detectar células anormales en una 25 muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo con la reivindicación 44, en el que las características de color se refieren a la saturación de color.

46. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo 30 a la reivindicación 44, en el que las características de color se refieren a la aparición de una queratinización anormal.

47. Un procedimiento para detectar células anormales en una muestra de células de tejido epitelial del cuerpo de acuerdo 35

con la reivindicación 43, en el que las características de la muestra de células se refieren a características morfológicas.