Utilización en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de personas que padecen una enfermedad ocular del segmento posterior o un trastorno celular hiperproliferativo,

de uno o más compuestos de fórmula I:

Ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y análogos para el tratamiento de enfermedades oculares y enfermedades asociadas a las respuestas angiogénicas e hiperproliferativas.

La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional US 60/626.209, presentada el 9 de noviembre de 2004.

La presente invención se refiere al ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y los análogos, y a sus métodos de utilización, incluyendo su utilización en composiciones oftálmicas. Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de personas que padecen enfermedades oculares del segmento posterior, tales como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad, y trastornos caracterizados por hiperproliferación celular y angiogénesis, tales como artritis reumatoide, restenosis arterial coronaria tras angioplastia con balón, y cáncer.

Antecedentes de la invención

Las afecciones caracterizadas por hiperproliferación celular, tales como inflamación crónica, enfermedades isquémicas y cáncer, van acompañadas a menudo de una intensa angiogénesis, un proceso altamente complejo que incluye brote de vasos sanguíneos, migración de células endoteliales, proliferación y maduración. Habitualmente, las células endoteliales están inactivas, pero se activan durante la respuesta angiogénica. Tras la estimulación, las células endoteliales pueden degradar su membrana basal y matriz extracelular proximal, migrar direccionadamente y, a continuación, dividirse y organizarse en capilares funcionales con una nueva lámina basal.

La posterior neovascularización (NV) de segmentos es la patología perjudicial para la vista responsable de las dos causas más comunes de ceguera adquirida en los países desarrollados: la degeneración macular asociada a la edad exudativa (AMD húmeda) y la retinopatía diabética proliferativa (PDR). Actualmente, existen diversos tratamientos aprobados en los Estados Unidos para tratar la NV del segmento posterior que tiene lugar durante la AMD húmeda. La fotocoagulación por láser implica la destrucción térmica de la lesión neovascular con un láser, lo que, debido a las peculiaridades del direccionamiento con láser y a la transferencia de energía térmica, conduce a la destrucción colateral de parte del tejido circundante. La terapia fotodinámica con solución Visudyne® implica la administración intravenosa de la solución al paciente, tras lo cual se irradia un láser rojo en el ojo u ojos afectados de AMD. La adsorción fotónica resultante por parte del ingrediente activo de porfirina produce un estado electrónicamente excitado que transfiere energía al oxígeno con el fin de producir especies de oxígeno reactivas. La utilización de terapias estrictamente farmacológicas comenzó a finales del 2004 con la aprobación en los Estados Unidos del aptámero enlazante de VEGF pegaptanib de sodio (solución Macugen®) para el tratamiento de la AMD húmeda. Las intervenciones quirúrgicas con vitrectomía y extracción de la membrana son las únicas opciones disponibles actualmente para los pacientes con retinopatía diabética proliferativa. Otros tratamientos farmacológicos en proceso de evaluación clínica para el tratamiento de la AMD húmeda y para la retinopatía diabética incluyen acetato de anecortave (Alcon, Inc.) y rhuFabV2 (Genentech) para la AMD, y LY333531 (Lilly) y Fluocinolona (Bausch & Lomb) para el edema macular diabético.

La AMD no exudativa (seca) puede progresar hacia AMD húmeda, tal como se describe a continuación. En una retina con funcionamiento normal, los fotorreceptores están sujetados por células especializadas del epitelio pigmentado retiniano (RPE). Dichas células del RPE absorben el 11-trans retinaldehído liberado (en forma del retinol reducido) e reisomerizan la geometría olefínica hacia la forma 11-cis fotoactiva. Las células del RPE también fagocitan segmentos fotorreceptores de la membrana exterior que se desprenden y reemplazan continuamente. Los capilares coroideos proporcionan soporte nutritivo (oxígeno, proteínas, hormonas, etc.) a los fotorreceptores y células del RPE, así como eliminan los productos de desecho de los mismos, y están separados de ellos mediante la membrana de Bruch. Se cree que una membrana de Bruch con un funcionamiento normal es suficientemente permeable para permitir el intercambio por difusión de productos objetivos y de desecho entre los capilares coroideos y las células del RPE. En la AMD seca, se produce un depósito aumentado de material insoluble dentro de la membrana de Bruch, lo que da lugar a la reticulación de proteínas. La acumulación de material hidrofóbico puede ser una consecuencia de una fagocitosis ineficiente, y puede precipitar una respuesta inflamatoria. Con el tiempo, la membrana aumenta su espesor y, en consecuencia, presenta una permeabilidad disminuida tanto con respecto al oxígeno (y los nutrientes transportados por el plasma) de los capilares coroideos como con respecto a los productos de desecho procedentes de las células del RPE. Las células del RPE pueden morir a consecuencia del estrés metabólico resultante. Sin sus células de soporte del RPE, los fotorreceptores asociados en la mácula mueren. Esta pérdida de fotorreceptores maculares se denomina atrofia geográfica. A medida que mueren los fotorreceptores, se pierde gradualmente la agudeza visual central. Adicionalmente, las células del RPE pueden responder a la condición hipóxica resultante del espesamiento de la membrana de Bruch secretando proteínas proangiogénicas en un intento de restablecer el flujo sanguíneo normal. La más importante de estas proteínas es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF promueve la proliferación de nuevos capilares a partir de los existentes, y dichos capilares atraviesan la membrana de Bruch. Esto conduce a la acumulación macular de fluido y sangre procedente de los nuevos vasos sanguíneos rezumantes (el VEGF es un potente factor aumentador de la permeabilidad de los vasos sanguíneos) y a la formación de depósitos fibrosos y tejido de cicatrización en la retina, lo que provoca rápidamente el desprendimiento de la retina y, en consecuencia, la pérdida de la función visual. De este modo, el tratamiento de la AMD seca mediante el rescate de las células del RPE de la muerte celular inducida por estrés metabólico también inhibe el progreso de la enfermedad hacia AMD húmeda.

Con respecto a la retinopatía diabética, además de los cambios en la microvasculatura retiniana inducidos por la hiperglucemia en pacientes diabéticos y que producen edema macular, la proliferación de membranas neovasculares también se asocia con la permeabilidad vascular y el edema de la retina. Cuando el edema incluye la mácula, disminuye la agudeza visual. En la retinopatía diabética, el edema macular es la causa principal de pérdida de visión. Como en los trastornos angiogénicos, se utiliza fotocoagulación con láser a efectos de estabilizar o solucionar la condición edematosa. Además de reducir el desarrollo posterior del edema, la fotocoagulación con láser es un procedimiento citodestructivo que, desafortunadamente, hace disminuir la visión en el ojo afectado.

Una terapia farmacológica para la NV ocular y el edema proporcionarían una eficacia sustancial al paciente en muchas enfermedades, evitándose de este modo una intervención quirúrgica invasiva o procedimientos destructivos con láser. Un tratamiento eficaz de la NV y el edema aumentaría la calidad de vida del paciente y la productividad dentro de la sociedad. Además, se podrían reducir espectacularmente los costes sociales asociados a proporcionar asistencia y atención sanitaria a las personas ciegas.

Se cree que una angiogénesis excesiva de los vasos sanguíneos en la bolsa sinovial de las articulaciones tiene un papel importante en la artritis reumatoide. Además de formar nuevas redes vasculares, las células endoteliales liberan factores y especies reactivas de oxígeno que producen crecimiento del pannus y destrucción del cartílago. Se cree que los factores implicados en la angiogénesis pueden contribuir activamente al estado crónicamente inflamado de la artritis reumatoide y ayudar a mantenerlo. Se cree que los factores asociados con la angiogénesis pueden tener también un papel en la osteoartritis. La activación de los condrocitos mediante factores relacionados con la angiogénesis contribuye a la destrucción de la articulación. En una etapa posterior, los factores angiogénicos pueden promover la nueva formación ósea.

A menudo el cáncer se asocia con la angiogénesis y se identifica por la formación de tumores sólidos y metástasis. Un tumor no se puede expandir sin suministro de sangre...

1. Utilización en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de personas que padecen una enfermedad ocular del segmento posterior o un trastorno celular hiperproliferativo, de uno o más compuestos de fórmula I:

en la que

indica que el sustituyente OR⁹ se puede disponer para proporcionar la configuración absoluta R o S en esa posición:

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad ocular del segmento posterior es la AMD seca o una enfermedad edematosa o neovascular ocular del segmento posterior.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que para el compuesto o los compuestos de fórmula I:

4. Utilización según las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto o los compuestos se seleccionan de entre el grupo constituido por:

5. Utilización según las reivindicaciones 2 a 4, en la que la enfermedad edematosa o neovascular ocular del segmento posterior se selecciona de entre el grupo constituido por retinopatía diabética, AMD húmeda, microvasculopatía retiniana y edema (macular) retiniano.

6. Composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad ocular del segmento posterior o un trastorno celular hiperproliferativo.

7. Composición según la reivindicación 6, en la que dicha composición es una composición oftálmica.

8. Composición según la reivindicación 6 ó 7, que comprende de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg del compuesto según la reivindicación 1.

9. Composición según las reivindicaciones 6 a 8, que comprende un compuesto de fórmula I:

en la que para el compuesto o los compuestos de fórmula I:

10. Composición según las reivindicaciones 6 a 9, en la que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por:

11. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, en la que el porcentaje en peso del compuesto en la composición es de 0,01 a 2 por ciento.

12. Composición según las reivindicaciones 6 a 11, en la que la composición es una solución.

13. Composición según las reivindicaciones 6 a 12, en la que la concentración del compuesto en la solución es de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,5% p/v.

14. Composición según las reivindicaciones 6 a 13, en la que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por:

en la que R es CH₃ o CO₂R forma una sal de carboxilato de litio de fórmula CO₂^-Li⁺.

15. Composición según las reivindicaciones 6 a 14, en la que la composición es una cápsula.

16. Composición según las reivindicaciones 6 a 15, en la que la cápsula comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de compuesto.

17. Composición según la reivindicación 16, en la que la cápsula comprende aproximadamente 5 mg de compuesto.

18. Composición según las reivindicaciones 7 a 17, en la que la composición es una pomada oftálmica.

19. Composición según las reivindicaciones 14 a 18, en la que la concentración del compuesto es de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 2 por ciento.

20. Composición según las reivindicaciones 6 a 13, en la que el compuesto es

21. Utilización según las reivindicaciones 1 a 5, en la que el trastorno celular hiperproliferativo es cáncer o artritis o restenosis vascular secundaria a un procedimiento de angioplastia coronaria transluminal percutánea.