Un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.

000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de aproximadamente 5.000 es de no más de 5% en peso, que comprende hidrolizar un polímero de ácido láctico de peso molecular elevado, poner en contacto la solución resultante que contiene el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos y separar y recoger el polímero de ácido láctico precipitado

Polímero de ácido láctico y procedimiento para su producción.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un polímero biodegradable útil como una matriz para preparaciones farmacéuticas.

Antecedentes de la técnica

Los polímeros biodegradables que tienen una propiedad de liberación sostenida son útiles como matrices para microcápsulas, etc. para ser empleados para encapsular sustancias fisiológicamente activas. Como estos polímeros biodegradables son conocidos, por ejemplo, poli(ácido láctico) y un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (por ejemplo, documento JP-A-11/269094).

Estos polímeros biodegradables son útiles cuando son producidos mediante procedimientos sintéticos convencionales. Sin embargo, se ha encontrado que estos polímeros producidos mediante polimerización con apertura del anillo tienen un contenido pequeño de grupos carboxilo terminales y tienen una utilización escasa como matrices de liberación sostenida. Por esta razón, se han hecho intentos de someter los polímeros biodegradables de peso molecular elevado a hidrólisis para hacer que sus pesos moleculares medios ponderales sean adecuados y puedan ser usados entonces como una matriz para preparaciones de liberación sostenida. Los polímeros obtenidos por hidrólisis y los posteriores lavados con agua, sin embargo, son aptos para provocar un desprendimiento brusco inicial y, por lo tanto, no son adecuados para matrices de liberación sostenida, incluso cuando dichos polímeros tienen pesos moleculares medios ponderales apropiados y contenidos de grupos carboxilo terminales. Por tanto, es exigida una mejora adicional.

Descripción de la invención

Bajo las circunstancias anteriores, la presente invención ha sido preparada con el objetivo de proporcionar un polímero de ácido láctico útil para preparaciones de liberación sostenida que puedan evitar completamente la liberación inicial excesiva (desprendimiento brusco inicial) de una sustancia fisiológicamente activa a partir de las microcápsulas que encapsulan una sustancia fisiológicamente activa y mantienen una velocidad de liberación estable de la sustancia fisiológicamente activa durante un período de tiempo largo (solución de problema(s) técnico(s)).

Como consecuencia del estudio extensivo, se ha encontrado que un polímero de ácido láctico obtenido por hidrólisis, es decir, un polímero de ácido láctico que tiene un contenido disminuido de materiales polímeros de bajos pesos moleculares, particularmente que tiene un peso molecular de no más de 5.000, es difícil que provoque el desprendimiento brusco inicial y es adecuado como una matriz para preparaciones de liberación sostenida. Basándose en este descubrimiento, ha sido completada la presente invención.

Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico con un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros con un peso molecular medio ponderal de no más de aproximadamente 5.000 es de no más de aproximadamente 5% en peso, que comprende hidrolizar un polímero de ácido láctico de peso molecular elevado, poner en contacto la solución resultante que contiene el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos, y separar y recoger el polímero de ácido láctico precipitado.

Se proporciona adicionalmente un polímero de ácido láctico con un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros con un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 es de no más de aproximadamente 5% en peso.

Se proporciona también además el uso del polímero de ácido láctico como se estableció anteriormente como una matriz para preparaciones de liberación sostenida y una matriz para preparaciones de liberación sostenida que comprende el polímero de ácido láctico como se estableció anteriormente.

En comparación con los polímeros de ácido láctico convencionales usados como polímeros biodegradables para preparaciones de liberación sostenida, el polímero de ácido láctico de esta invención tiene un contenido más pequeño de materiales polímeros de bajo peso molecular, particularmente que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 y, por lo tanto, apenas provoca una liberación inicial excesiva.

Mejor modo de poner en práctica la invención

El polímero de ácido láctico de esta invención puede comprender un homopolímero de ácido láctico o un copolímero de ácido láctico con cualquier otro monómero (por ejemplo, ácido glicólico). Este homopolímero o copolímero tiene habitualmente un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 de no más que es de aproximadamente 5% en peso, preferentemente un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 que es de no más de aproximadamente 5% en peso, con un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 3.000 que es de no más de aproximadamente 1,5% en peso, más preferentemente un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 que es de no más de aproximadamente 5% en peso, con un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 3.000 que es de no más de aproximadamente 1,5% en peso y un contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 1.000 que es de o más de aproximadamente 0,1% en peso.

El polímero de ácido láctico de la presente invención tiene habitualmente un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, preferentemente 15.000 a 30.000, más preferentemente 20.000 a 25.000.

El polímero de ácido láctico de peso molecular elevado que va a ser usado como material de partida para la preparación del polímero de ácido láctico objetivo de la invención puede estar disponible en el comercio o puede ser obtenido mediante polimerización de una manera convencional y tiene habitualmente un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, preferentemente 30.000 a 100.000. Los métodos convencionales de polimerización incluyen policondensación de ácido láctico, si es necesario, con ácido glicólico, polimerización con apertura del anillo del láctido, si es necesario, con glicólido en presencia de un catalizador como un ácido de Lewis (por ejemplo, dietil-zinc, trietil-aluminio u octanoato estannoso) o una sal metálica, polimerización con apertura del anillo del láctido de la misma manera que anteriormente, excepto en cuanto a la presencia de un derivado de ácido hidroxicarboxílico en el que el grupo carboxilo está protegido (por ejemplo, véase la publicación internacional nº WO 00/35990), polimerización con apertura del anillo del láctido usando un catalizador bajo calentamiento (por ejemplo, véase J. Med. Chem., 16, 897 (1973)), copolimerización de láctido con glicólido, etc.

Como el modo de polimerización, hay una polimerización en masa en el que el láctido o similar es sometido a polimerización en forma de un producto fundido, polimerización en solución en que el láctido o similar es sometido a polimerización en forma de una solución en un disolvente apropiado, etc. En esta invención, es favorable desde el punto de vista de la producción industrial usar un polímero de ácido láctico de peso molecular elevado mediante polimerización en solución como el material de partida para la producción del polímero de ácido láctico objetivo.

El disolvente que va a ser usado en la polimerización en solución para disolver el láctido puede ser, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), decalina, dimetilformamida o similares.

Con el fin de hidrolizar el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado así obtenido, puede ser adoptado un procedimiento de hidrolización convencional por sí mismo. Por ejemplo, el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es disuelto en un disolvente apropiado y se añaden al mismo agua y, si es necesario, un ácido, seguido de la reacción.

El disolvente que disuelve el...

1. Un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de aproximadamente 5.000 es de no más de 5% en peso, que comprende hidrolizar un polímero de ácido láctico de peso molecular elevado, poner en contacto la solución resultante que contiene el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos y separar y recoger el polímero de ácido láctico precipitado.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropil-éter y hexano.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es isopropil-éter.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es disuelto en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos y seguidamente es hidrolizado.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que cosiste en cloroformo, diclorometano, tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 500.000.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado tiene un peso molecular medio ponderal de 30.000 a 100.000.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es el obtenido mediante polimerización en solución.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el polímero de ácido láctico producido tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 30.000.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el polímero de ácido láctico producido tiene un peso molecular medio ponderal de 20.000 a 25.000.

11. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución resultante que contiene el producto hidrolizado es una solución del producto hidrolizado de un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000 después de la hidrólisis del polímero de ácido láctico de peso molecular elevado en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos y la concentración de producto hidrolizado en la solución es de 10 a 50% en peso.

12. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el estado capaz de precipitar el polímero de ácido láctico objetivo es poner en contacto la solución que contiene el producto hidrolizado con un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres acíclicos e hidrocarburos alifáticos, y separar y recoger el polímero de ácido láctico precipitado.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropil-éter y hexano.

14. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente es isopropil-éter.

15. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es disuelto en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos y seguidamente es hidrolizado.

16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente es seleccionado entre el grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno.

17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que el polímero de ácido láctico de peso molecular elevado es el obtenido mediante polimerización en solución.

18. Un polímero de ácido láctico con un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 5.000 es de no más de 5% en peso.

19. El polímero de ácido láctico según la reivindicación 18, en el que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio ponderal de no más de 3.000 es de no más de 1,5% en peso.

20. El polímero de ácido láctico según la reivindicación 17, en el que el contenido de materiales polímeros que tienen un peso molecular medio pondera de no más de 1.000 es de no más de 0,1% en peso.

21. El polímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, cuyo peso molecular medio ponderal es 15.000 a 30.000.

22. El polímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, cuyo peso molecular medio ponderal es 20.000 a 25.000.

23. Una matriz para preparaciones de liberación sostenida, que comprende el polímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22.

24. Uso del polímero de ácido láctico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, como una matriz para preparaciones de liberación sostenida.