METODO PARA PROPORCIONAR ESTRUCTURAS ELASTOMERAS Y BIODEGRADABLES CONFORMADAS DE (CO) POLIMEROS DE CARBONATO DE 1,3-TRIMETILENO (TMC), LAS ESTRUCTURAS ELASTOMERAS Y BIODEGRADABLES CONFORMADAS Y EL USO DE ESTAS ESTRUCTURAS.

Un método para proporcionar una estructura elastómera biodegradable conformada que comprende dar a homopolímeros y/o copolímeros de carbonato de 1,

3-trimetileno (TMC) una forma deseada e irradiar dicha forma deseada con radiación actínica en una atmósfera inerte para reticulación, en el que el copolímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) se escoge del grupo que consiste en (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y e-caprolactona (CL)

Método para proporcionar estructuras elastómeras y biodegradables conformadas de (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC), las estructuras elastómeras y biodegradables conformadas y el uso de estas estructuras.

La presente invención se refiere a métodos para proporcionar estructuras elastómeras y biodegradables conformadas de (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) con propiedades (mecánicas) mejoradas. La presente invención se refiere adicionalmente a estructuras elastómeras biodegradables conformadas obtenibles por dichos métodos, al uso de dichas estructuras elastómeras y biodegradables conformadas en o como implantes, matrices, y/o dispositivos de soporte, y a implantes, matrices y/o dispositivos de soporte que comprenden dichas estructuras elastómeras y biodegradables conformadas.

La necesidad de estructuras elastómeras y biodegradables para la preparación de implantes, matrices y/o dispositivos de soporte, que se pueden usar para soporte de tejidos, generación de tejidos o regeneración de tejidos, ha sido bien documentada en la bibliografía en los últimos años.

Para la generación o regeneración de tejido, las propiedades de estructuras elastómeras y biodegradables, como geles o soportes porosos o sólidos, sobre o en los cuales se pueden organizar y desarrollar las células sembradas en forma de un tejido deseado in vitro y/o in vivo, se parecerían idealmente a las propiedades de la matriz extracelular (ECM). Tales estructuras elastómeras y biodegradables soportan la dinámica del cuerpo o cultivo de tejido y además proporcionan adecuadas micro-tensiones a las células así como aseguran la estabilidad (mecánica) y la integridad estructural del tejido o componente tisular en desarrollo.

Los (co)polímeros basados en glicolida y lactida usados a menudo no son apropiados para la preparación de estas estructuras elastómeras y biodegradables dado que estas estructuras son rígidas cuando su temperatura de transición vítrea (T_g) está por encima de la temperatura corporal. Los ejemplos de estructuras que se han investigado previamente incluyen estructuras de (co)polímeros de lactida (LA) y varepsilon-caprolactona (CL), y poli-4-hidroxibutirato y poli(glicerol-sebacato). El documento US5889075 describe una composición para implantes médicos que comprende TMC, glicolida y dioxanona.

El carbonato de 1,3-trimetileno (TMC), un carbonato alifático, se conoce desde hace mucho tiempo y su idoneidad para la preparación de estructuras elastómeras y biodegradables ha sido previamente evaluada. Las estructuras que comprenden (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) tienen un módulo muy bajo y baja resistencia a la tracción y estas pobres propiedades (mecánicas) desaconsejaron cualquier aplicación práctica como estructura elastómera biodegradable.

Phat{e}go et al. (2001), "Copolymers of trimethylene carbonate and varepsilon-caprolactone for porous nerve guides: synthesis and properties", J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 12, pp. 35-53, describe que las estructuras que comprenden carbonato de 1,3-trimetileno de muy alto peso molecular (TMC) (M_n =290.000 y M_w=552.000) exhiben propiedades (mecánicas) mejoradas debido a la cristalización inducida por deformación (T_m=36ºC).

Este auto-refuerzo, también observado para el caucho natural, puede ser el origen de la resistencia a la tracción y extensibilidad mejoradas observadas de estas estructuras cristalizables por deformación. Además, las estructuras que comprenden carbonato de 1,3-trimetileno de alto peso molecular (TMC) fueron totalmente reabsorbidas después de 3 semanas de implantación subcutánea en ratas. La degradación y resorción del polímero indujo solo una ligera reacción del tejido.

Sin embargo, las estructuras biodegradables que comprenden carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) según Phat{e}go et al., aún no proporcionan una estructura elastómera biodegradable para soportes de tejido óptimos, generación de tejido y regeneración de tejido, especialmente con respecto a la carga dinámica y/o estática durante un largo periodo sin deformación permanente sustancial, dependiendo la posibilidad de la esterilización simple y repetida, y la flexibilidad con respecto a la posibilidad de variar las propiedades (mecánicas) de la aplicación deseada. La expresión "sin deformación permanente sustancial" tal como se usa aquí se entiende que significa una deformación permanente de menos del 10% de la elongación aplicada.

Por lo tanto, aún se necesita una estructura conformada elástica y biodegradable que soporte óptimamente la dinámica del cuerpo o cultivo de tejido y que proporcione óptimamente micro-tensiones apropiadas a las células así como estabilidad (mecánica) e integridad estructural al tejido o componente tisular en desarrollo.

Según la presente invención, la necesidad anterior se satisface con un método que proporciona una estructura conformada elastómera y biodegradable que comprende formar homopolímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) o copolímeros de TMC con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y varepsilon-caprolactona con una forma deseada e irradiando dicha forma deseada con radiación actínica en una atmósfera inerte.

Los inventores sorprendentemente encontraron que la irradiación en una atmósfera inerte de homopolímeros formados de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) o copolímeros de TMC con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y varepsilon-caprolactona dio como resultado una mejora de las propiedades (mecánicas) de la estructura proporcionada comparado con las estructuras como las descritas por Phat{e}go et al.. Debido a estas mejoras, las estructuras elastómeras biodegradables conformadas según la invención son muy apropiadas para su uso en o como implante, matriz, y/o dispositivo de soporte tanto in vivo como in vitro.

Esto fue sorprendente porque se suponía generalmente que la irradiación de (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) predominantemente da como resultado escisión de cadena provocando un deterioro en lugar de una mejora de las propiedades (mecánicas) deseadas de la estructura biodegradable conformada.

Según la presente invención, a los homopolímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) o copolímeros de TMC con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y varepsilon-caprolactona se les da una forma deseada. Se puede usar cualquier técnica de conformado conocida en la técnica para proporcionar la forma deseada tal como moldeo por inyección, inyección, extrusión, moldeo a presión, "in mold labeling", disolución y colada, colada, liofilización o litografía.

El uso de radiación actínica para obtener la estructura elastómera biodegradable conformada según la presente invención proporciona la formación de reticulaciones entre las cadenas de (co)polímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) dando como resultado una estructura con propiedades (mecánicas) mejoradas.

Además, el uso de radiación actínica para la formación de reticulaciones entre las cadenas de (co)polímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) convierte en innecesario el uso de compuestos a menudo tóxicos, que se usan generalmente en la reticulación química. Esto es especialmente ventajoso en el caso en el que la estructura elastómera biodegradable conformada según la invención se use para aplicaciones médicas y/o de cultivo celular. Además, estos compuestos a menudo tóxicos, y/o residuos de estos compuestos a menudo tóxicos, pueden tener un efecto negativo en las propiedades del producto final.

Debido a que la dosis de irradiación se puede controlar cuidadosa, precisa y reproduciblemente, el grado se reticulación se puede controlar también cuidadosa, precisa y reproduciblemente. Esto da como resultado una calidad reproducible de las estructuras elastómeras biodegradables conformadas según la invención. Además, variando las dosis de radiación, se puede conseguir una flexibilidad con respecto a preparar estructuras elastómeras y biodegradables conformadas con propiedades deseadas.

En una realización preferida de la presente invención, el (co)polímero proporcionado tiene un peso molecular promedio numérico (M_n) mayor de 10.000. El uso de (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) con un M_n más bajo de 10.000 tiene el inconveniente de que el polímero no retiene suficientemente la forma, haciendo más difícil...

1. Un método para proporcionar una estructura elastómera biodegradable conformada que comprende dar a homopolímeros y/o copolímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) una forma deseada e irradiar dicha forma deseada con radiación actínica en una atmósfera inerte para reticulación, en el que el copolímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) se escoge del grupo que consiste en (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y varepsilon-caprolactona (CL).

2. Un método según la reivindicación 1, en el que el homopolímero y/o copolímero de carbonato de 1,3-trimetileno está(n) caracterizado(s) por un peso molecular promedio numérico (M_n) mayor de 10.000, preferentemente entre 10.000 y 300.000, y más preferentemente entre 50.000 y 200.000.

3. Un método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el copolímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) se escoge del grupo que consiste en un copolímero estadístico, un copolímero al azar, un copolímero alterno, un polímero de bloque, un copolímero dibloque, un copolímero tribloque, un copolímero multibloque, un copolímero de bloque en forma de estrella, y un copolímero de bloque injertado.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el copolímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) se escoge del grupo que consiste en (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno con d-valerolactona, 1,5-dioxepan-2-ona, y varepsilon-caprolactona.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el copolímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) es poli(carbonato de 1,3-trimetileno-co-varepsilon-caprolactona) (poli(TMC-CL)).

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la radiación actínica se escoge del grupo que consiste en radiación gamma, radiación de UV de alta energía y radiación de electrones, preferentemente radiación gamma.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la radiación actínica es radiación gamma y la dosis de irradiación es 5-100 kGy, preferentemente 10-45 kGy.

8. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la atmósfera inerte se obtiene por medio de una presión reducida de menos de 1x10⁴ Pa.

9. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la atmósfera inerte se obtiene por medio de un gas inerte, preferentemente nitrógeno.

10. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por una velocidad de fluencia de la estructura elastómera biodegradable conformada proporcionada de menos de 10% del límite de fluencia como se mide en películas moldeadas por compresión con dimensiones según las especificaciones de la ASTM estándar D882-91 (100x5x0,6 mm³) y llevado a cabo en una máquina de ensayo de tracción universal Zwick Z020 a temperatura ambiente (18-20ºC) equipada con una celda de carga de 500 N, que funciona a una velocidad de la cruceta de 50 mm/min y obteniendo la deformación de la muestra de la separación entre las sujeciones, siendo la separación inicial entre las sujeciones 50 mm.

11. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado por un grado de hinchamiento (q) de la estructura elastómera biodegradable conformada proporcionada de menos de 400% en cloroformo, en el que el grado de hinchamiento se calcula por

q = 1 + ? * [(m_s/(m_d* ?_s))-(1/?_s)]

en la que m_s es el peso de las muestras extraídas e hinchadas, m_d es el peso de los geles secos, ?_s es la densidad del disolvente y ? es la densidad del polímero.

12. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por una fracción de gel de la estructura elastómera biodegradable conformada proporcionada de más de 10% en peso, en el que la fracción de gel se calcula por:

fracción de gel = m_d/m_i

en la que m_d es la masa de los geles extraídos y secos y m_i es la masa de las muestras antes del hinchamiento y extracción.

13. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende la esterilización de la estructura elastómera biodegradable conformada proporcionada, preferentemente en un autoclave.

14. Una estructura elastómera biodegradable conformada obtenible por un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. El uso de una estructura elastómera biodegradable conformada según la reivindicación 14 en o como un implante y/o una matriz y/o un dispositivo de soporte.

16. Un implante médico y/o matriz y/o dispositivo de soporte que comprende una estructura elastómera biodegradable conformada según la reivindicación 14.