Uso de MP52 o MP121 para el tratamiento y prevención de enfermedades del sistema nervioso.

Uso de MP52 biológicamente activa para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención detrastornos o pérdidas de funciones nerviosas,

provocadas por estados patológicos agudos o crónicos y/o para eltratamiento de situaciones neuropatológicas que son provocadas por la alteración del sistema nervioso, utilizándoseen calidad de MP52 biológicamente activa

(a) la porción madura y, eventualmente, otras porciones funcionales de la secuencia de proteínas mostrada enSEQ ID NO. 1;

(b) partes de la proteína madura que presentan esencialmente la misma actividad;

(c) proteínas maduras con un extremo N modificado que presentan la misma actividad;

(d) una proteína madura o partes de la misma, la cual, en virtud de su procedencia de otros vertebrados,presenta una variación en la secuencia de aminoácidos, pero conserva la misma actividad.

Uso de MP52 o MP121 para el tratamiento y prevención de enfermedades del sistema nervioso

La presente invención se refiere al uso de MP52 y/o MP121, dos factores de crecimiento y/o diferenciación de la superfamilia de TGF-º, para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema nervioso y/o para el tratamiento de situaciones neuropatológicas que son provocadas por la alteración del sistema nervioso. Además de ello, la invención se refiere a medicamentos para el tratamiento o la prevención de las indicaciones anteriores que contienen MP52 y/o M P121.

Muchos factores de crecimiento de la superfamilia de TGF-º (Kingsley, Genes & Development 8, 133-146 (1994) y la bibliografía citada en la misma) son relevantes para una amplia gama de métodos de tratamientos médicos y aplicaciones que conciernen, en particular, a la cicatrización y a la regeneración de tejido. A estos pertenecen, en particular, miembros del TGF-º (factor de crecimiento y transformación, véase, p. ej., Roberts y Sporn, Handbook of Experimental Pharmacology 95 (1990) , págs. 419-432, comps. Sporn y Roberts) , de la BMP (proteína morfogenética del hueso, véase, p. ej., Rosen y Thies, Growth Factors in Perinatal Development (1993) , págs. 39-58, comps. Tsang, Lemons y Balistreri) y la inhibina/activina (véase, p. ej., Vale et al., The Physiology of Reproduction, Segunda Edición, (1994) , págs. 1861-1878, comps. Knobil y Neill) . A pesar de que los miembros de esta familia presentan en la porción madura elevadas homologías de aminoácidos, en particular la mayoría de las veces 7 cisteínas conservadas, muestran considerables variaciones en sus funciones precisas. Las proteínas similares a TGF-º pertenecen a una superfamilia estructural, todas las cuales presentan un motivo nudo cistina (Cell, Vol. 73 (1993) , págs. 421-424) . Otros miembros de esta superfamilia son proteínas de la familia NGF (factor de crecimiento nervioso) – familia de neurotrofina y PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) . A menudo, factores de crecimiento individuales muestran varias funciones al mismo tiempo, de modo que su aplicación es de interés en el caso de distintas indicaciones médicas.

Algunas de estas proteínas multifuncionales muestran, junto a funciones tales como, p. ej., la regulación de la proliferación y diferenciación en el caso de muchos tipos de células (Roberts y Sporn, Handbook of Experimental, Pharmacology 95 (1990) , pág. 419-472, comps. Sporn y Roberts; Sakurai et al., J. Biol. Chem. 269 (1994) , págs. 14118-14122) también efectos fomentadores de la supervivencia en el caso de neuronas. Así, p. ej. para TGF-º se detectaron in vitro efectos tróficos en neuronas motoras y sensoriales embrionales (Martinou et al., Devl. Brain Res. 52, págs. 175-181 (1990) y Chalazonitis et al., Dev. Biol. 152, págs. 121-132 (1992) ) . Además, para las proteínas TGF-º-1, -2, -3, activina A y GDNF (factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales) , una proteína que presenta similitudes estructurales con miembros de la superfamilia de TGF-º, se detectaron efectos fomentadores de la supervivencia en neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, no siendo inducido este efecto a través de astrocitos (Krieglstein et al., EMBO J. 14, págs. 736-742 (1995) ) .

Los documentos WO 93/16099, WO 95/04819 y WO 96/01316 dan a conocer las secuencias de ADN y proteínas de proteínas similares a TGF-º, en particular de MP52 y MP121. En el documento WO 95/04819 se da a conocer un potencial inductor del cartílago y los huesos para MP52.

La aparición de proteínas de la superfamilia de TGF-º en diferentes fases de tejido y fases de desarrollo está en coincidencia con diferencias en relación con funciones más precisas, así como sitios diana, duración de vida, requisitos para factores auxiliares, entornos fisiológicos celulares necesarios y/o estabilidad frente a la degradación.

La misión en la que se basa la presente invención consiste en habilitar una proteína que posibilite un tratamiento o prevención de enfermedades del sistema nervioso. De interés son el tratamiento de trastornos o pérdidas de funciones nerviosas. Estas pueden provocarse por estados patológicos agudos tales como deficiencias cerebrovasculares, inflamatorias, infecciosas, metaboloides y/o deficiencias provocadas por influencias tóxicas, lesiones, desarrollo de tumores o intervenciones quirúrgicas. Además, trastornos o pérdidas de funciones nerviosas pueden ser provocadas por estados patológicos crónicos tales como, preferiblemente, enfermedades neurodegenerativas. Situaciones neuropatológicas son provocadas a menudo también por la alteración del sistema nervioso.

Este problema se resuelve mediante el uso de MP52 y/o MP121 biológicamente activa para el tratamiento y/o prevención de enfermedades del sistema nervioso y/o para el tratamiento de situaciones neuropatológicas que son provocadas por la alteración del sistema nervioso.

Con la presente invención pudo demostrarse que MP52 presenta una influencia positiva sobre la supervivencia de neuronas dopaminérgicas (véase la Figura 3) . Sin embargo, esta influencia es inducida, apartándose de TGF-ºspyp activina A, al menos en parte, a través de los astrocitos asociados con células nerviosas (véase la Figura 4) . Por consiguiente, MP52 es útil en el tratamiento o prevención de enfermedades del sistema nervioso, en particular enfermedades que afectan al cerebro. En tal caso son de particular interés enfermedades neurodegenerativas tales como, p. ej., la enfermedad de Parkinson, posiblemente también enfermedades tales como Alzheimer o la enfermedad de Huntington. Además de ello, utilizando MP52 se consigue fomentar la supervivencia de neuronas y, con ello, determinar una conservación de funciones nerviosas. Todas las posibilidades de aplicación se mantienen tanto en el caso de estados patológicos agudos como también crónicos, también las medidas de prevención. Como estados patológicos agudos se han de mencionar en tal caso, preferiblemente, fenómenos de deficiencia cerebrovasculares, inflamatorios, infecciosos, metaboloides y/o deficiencias provocadas por influencias tóxicas, lesiones, desarrollos de tumores u operaciones quirúrgicas.

Un estado patológico crónico que puede ser tratado en el marco de la invención es, p. ej., una enfermedad neurodegenerativa.

Con la presente invención pudo demostrarse, además, que MP52 tiene una influencia estimulante también sobre neuronas de la retina. Durante el desarrollo del sistema visual, los axones procedentes de las células ganglionares de la retina migran a regiones especiales en el cerebro. Por parte de varios grupos pudo demostrarse que fracciones solubles que se aislaron de zonas visuales del cerebro, pueden estimular a las células ganglionares en la retina (Nurcombe, V. y Bennett, M.R., Exp. Brain Res. 44, 249-258 (1981) , Hyndman, A.G., Adler, R., Dev. Neurosci. 5, 4053 (1982) , Turner, J. E. et al., Dev. Brain Res. 6, 77-83 (1983) , Carri, N.G. y Ebendal, T., Dev. Brain. Res. 6, 219-229 (1983) ) . La formación de haces de fibras nerviosas, que probablemente son axones ópticos que parten de células ganglionares de la retina, depende de factores neurotróficos.

Ensayos con MP52 demostraron que esta proteína puede actuar también en este sistema como un factor neurotrófico.

Así, cultivos de tejidos recientemente aislados de la retina embrionaria procedente de gallinas pudo demostrarse que MP52 fomenta de manera significativa el desarrollo de fibras nerviosas (véanse para ello la Figura 6 y la Tabla 1) .

Durante estos experimentos pudo demostrarse también que otros miembros de la familia de TGF-ºptcenenprscmcsmop un efecto estimulante. A ellos pertenece, en particular, también la MP121 (documentos WO93/16099 y WO96/01316) que presenta un efecto aproximadamente de la misma intensidad que MP52 (véanse para ello la Figura 6 y la Tabla 2) .

Las actividades de MP52 y MP121 pueden utilizarse para la curación de enfermedades en el ojo, en particular de la retina y del nervio óptico. Se han de destacar en este caso, en particular, también el tratamiento de lesiones de la capa neuronal de la retina y del nervio óptico. Lesiones de este tipo podrían ser provocadas, p. ej., por accidentes, inflamaciones o trastornos del riego sanguíneo. Son asimismo ventajosas aplicaciones en el caso de trasplantes de retina. Pero también, además, debería ser importante una curación o alivio de lesiones en otros nervios del cerebro. Se ha de destacar en este caso, p. ej. el trigémino (nervio... [Seguir leyendo]

1. Uso de MP52 biológicamente activa para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos o pérdidas de funciones nerviosas, provocadas por estados patológicos agudos o crónicos y/o para el tratamiento de situaciones neuropatológicas que son provocadas por la alteración del sistema nervioso, utilizándose en calidad de MP52 biológicamente activa

(a) la porción madura y, eventualmente, otras porciones funcionales de la secuencia de proteínas mostrada en SEQ ID NO. 1;

(b) partes de la proteína madura que presentan esencialmente la misma actividad;

(c) proteínas maduras con un extremo N modificado que presentan la misma actividad;

(d) una proteína madura o partes de la misma, la cual, en virtud de su procedencia de otros vertebrados, presenta una variación en la secuencia de aminoácidos, pero conserva la misma actividad.

2. Uso según la reivindicación 1, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades en el ojo, en particular de la capa neuronal de la retina, de la córnea, del nervio óptico y/o de otros nervios del cerebro, y para uso en trasplantes de retina o de córnea.

3. Uso según la reivindicación 1, para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos agudos que fueron provocados por lesiones.

4. Uso según la reivindicación 1, para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos agudos, provocados por deficiencias cerebrovasculares, inflamatorias, infecciosas, metaboloides y/o influencias tóxicas, desarrollo de tumores y operaciones quirúrgicas.

5. Uso según la reivindicación 1, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

6. Uso según la reivindicación 1, para la producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, Alzheimer o enfermedad de Huntington.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza una proteína de fusión a base de MP52 biológicamente activa o partes de la misma y otra proteína de la superfamilia de las proteínas con “motivo de nudo cistina” o partes de la misma.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque se utiliza una proteína de fusión a base de MP52 y MP121 biológicamente activas o partes de las mismas.

9. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en calidad de MP52 biológicamente activa se utiliza un heterodímero de una MP52 biológicamente activa y un monómero de otra proteína de la superfamilia de las proteínas con “motivo de nudo cistina”.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque en calidad de MP52 biológicamente activa se utiliza un heterodímero de una MP52 y MP121 biológicamente activas.

11. Uso según una de las reivindicaciones 7 a 10, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades en el ojo, en particular de la capa neuronal de la retina, de la córnea, del nervio óptico y/o de otros nervios del cerebro y para uso en trasplantes de retina o córnea.

12. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se añaden adicionalmente gangliósidos que aparecen de forma natural, sus derivados, sales o análogos sintéticos.

13. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se añade adicionalmente una proteína de la superfamilia de las proteínas con “motivo de nudo cistina”.

14. Uso según una de las reivindicaciones 7, 9 ó 13, caracterizado porque en el caso de la proteína de la superfamilia con “motivo de nudo cistina” se trata de una proteína de la superfamilia de TGF-, familia de NGF/neurotrofina o familia de PDGF.

15. Uso según la reivindicación 14, caracterizado porque se trata de proteínas de TGF-, BMP, activina, GDNF, NGF, BDNF, NT3 o NT4/5.

16. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se administra adicionalmente un factor de crecimiento tal como FGF, EGF o factor de crecimiento glial.

17. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se administra por vía intracerebral, oral, mediante inyección, mediante inhalación, en forma de aplicación local externa.