Uso de leptina en el tratamiento de alteraciones en los hábitos alimentarios.

La presente invención se dirige al uso de leptina, un fragmento de la misma o un compuesto mimético de la acción de la leptina, en la elaboración de un preparado ingerible para mamíferos lactantes, en particular humanos, para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones en los hábitos alimentarios, en particular, para tratar y/o prevenir la adquisición de preferencias alimentarias indeseables, para regular el apetito, y otros desórdenes relacionados como consecuencia de alteraciones en la sensibilidad a la leptina

Uso de leptina en el tratamiento de alteraciones en los hábitos alimentarios.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con la prevención o el tratamiento de alteraciones en el comportamiento alimentario. En particular se refiere a la regulación de la preferencia alimentaria por los alimentos ricos en carbohidratos en lugar de por los ricos en grasas, así como a la mejora de la regulación del control del apetito y otros desórdenes como consecuencia de una mejora de la respuesta a la leptina.

Antecedentes de la invención

El exceso de peso corporal es un desorden cada vez más frecuente en nuestras sociedades desarrolladas y, de hecho, se ha convertido en un importante problema no solo por tratarse de un problema estético, sino también por ser un problema de salud y fuente de otros problemas sociales y económicos. El exceso de peso va asociado a un mayor riesgo de desarrollar toda una serie de complicaciones como puede ser enfermedades respiratorias y cardíacas, diabetes, hipertensión, etc...

En general, los cambios en el estilo de vida en los países desarrollados, particularmente, un mayor consumo de grasas asociado a un menor ejercicio físico, se han considerado como una de las principales causas del incremento en la incidencia de desórdenes metabólicos. El consumo de una dieta hipercalórica y un mayor consumo de grasas se asocia a un aumento de la masa de tejido adiposo, y un aumento en el tamaño del tejido adiposo se traduce en una mayor liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFA) al torrente circulatorio; dichos ácidos grasos compiten con otros combustibles como la glucosa por ser utilizados como sustrato en el músculo esquelético. Esto resulta en una disminución de la utilización de glucosa por este tejido, y por tanto, en un aumento de la concentración de glucosa circulante. Por otra parte, un mayor almacenamiento ectópico de lípidos en el hígado y en el músculo esquelético se ha relacionado también con una menor sensibilidad a la insulina.

Por tanto, la modulación del comportamiento alimentario, incluyendo tanto el control del apetito, como las preferencias alimentarias a favor de alimentos menos grasos y con un menor contenido calórico, puede proporcionar un mecanismo para prevenir el desarrollo de alteraciones metabólicas (Langley-Evans et al., Matern Child Nutr., 1, 142-148, 2005), particularmente cuando los alimentos con elevada densidad calórica están tan ampliamente disponibles, como ocurre en nuestras sociedades desarrolladas. Otros mecanismos diferentes del control del apetito o las preferencias alimentarias, genéticos o adquiridos, pueden ser responsables de una mayor o menor predisposición al desarrollo por ejemplo de diabetes y alteraciones asociadas.

Una de las señales más importantes que intervienen en el mantenimiento del balance energético y así del peso corporal es la leptina, una proteína circulante codificada por el gen ob y que se expresa principalmente en el tejido adiposo. La leptina juega un papel central en la regulación del balance energético, inhibiendo la ingesta e incrementando el gasto energético (Zhang et al., Nature, 372, 425-432, 1994). Esta proteína circula en sangre a concentración bastante proporcional al tamaño de las reservas grasas, atraviesa la barrera hematoencefálica mediante un sistema saturable, y ejerce la mayor parte de sus efectos sobre el balance energético a nivel central, subsiguientes a la interacción de la proteína con receptores presentes en neuronas hipotalámicas y de otras regiones del cerebro (Tartaglia et al., Cell. 83, 1263-1271, 1995).

Los animales con defectos en la vía de la leptina, ya sea porque no producen proteína funcional o porque expresan formas defectivas de su receptor, se caracterizan por hiperfagia y obesidad masiva de aparición temprana, además de padecer diabetes, hipotermia e infertilidad. En humanos, defectos congénitos en la vía de la leptina (ausencia de leptina o de su receptor) también se asocian a una obesidad mórbida de aparición temprana (Clement et al., Nature, 392, 398-401, 1998; Montague et al., Nature, 387, 903-908, 1997; Strobel et al., Nat. Genet., 18, 213-215, 1998). En este sentido, se propuso el empleo de leptina en el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus (WO97/02004) cuya causa directa es la obesidad.

No obstante, aunque se pensó que la función anorexigénica de la leptina a corto plazo podría contribuir a controlar el problema de la obesidad y los desórdenes metabólicos en personas obesas, desafortunadamente, la administración de la leptina no se ha demostrado efectiva en la inmensa mayoría de casos de obesidad en humanos, dado que éstos presentan resistencia a la acción de esta proteína.

Es conocido que, con la edad, aumentan los niveles circulantes de leptina (Li H. Matheny et al., Diabetes 1997, 46, 2035-9; Iossa S. et al., J Nutr. 1999, 129, 1593-6) y se produce un deterioro de la sensibilidad a esta hormona (Qian H. et al., Proc Soc Exp Biol Med 1998, 219, 160-5; Scarpace PJ. et al., Neuropharmacology, 2000, 39, 1872-9). Aunque se considera habitualmente que la concentración circulante de leptina es proporcional a la masa grasa corporal y ésta suele aumentar a medida que envejecemos, hay evidencia de que el aumento de la leptinemia y el desarrollo de resistencia a la leptina con la edad ocurren, al menos en parte, independientemente del incremento de adiposidad (Gabriely I. et al., Diabetes, 2002, 51, 1016-21).

Aunque el tejido adiposo es la fuente principal, la leptina también es producida por otros tejidos, incluyendo la placenta, el estómago y el epitelio mamario, estando presente además en la leche materna. Diversos estudios muestran que la alimentación con leche materna, comparada con la lactancia artificial (leches infantiles de fórmula), se asocia con un menor riesgo de padecer diversas complicaciones en la edad adulta (Armstrong and Reilly, Lancet. 359, 2003-2004, 2002; Gillman et al., Jama., 285, 2461-2567, 2001; Kramer, J. Pediatr., 98, 883-887, 1981; von Kries et al., Bmj., 319, 147-150, 1999). La leche materna contiene muchas hormonas y péptidos bioactivos que pueden jugar un papel importante en el desarrollo del neonato, y podrían ser responsables de ejercer dichos efectos de "programación metabólica" durante este periodo critico del desarrollo. El hecho de que la leptina esté presente en la leche materna, junto con los resultados de los estudios en ratas y en humanos (Miralles et al., Obesity, 14, 1371-1377, 2006; Pico et al., Int. J. Obes., 2007), apuntan a la leptina como uno de los componentes bioactivos que podría ser el responsable de los efectos beneficiosos de la alimentación con leche materna y la menor incidencia a medio/largo plazo en la prevención del sobrepeso y la obesidad.

Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado ningún efecto de la ingesta adicional de leptina durante la lactancia sobre la regulación o modulación de los hábitos alimentarios en etapas posteriores de la vida o, en particular, en la edad adulta, como son un mejor control del apetito o de la preferencia por alimentos menos grasos, y, asociado a ello, una mayor sensibilidad a la leptina, lo que reduciría considerablemente el riesgo de padecer, a corto y largo plazo, complicaciones metabólicas y médicas, como la obesidad, la diabetes, y otras enfermedades o desórdenes relacionados con el deterioro de la sensibilidad a la leptina.

Breve descripción de la invención

Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que la administración de leptina de forma adicional a la que se adquiere a través de la leche materna, en mamíferos lactantes, permite modular el comportamiento alimentario hacia una dieta más saludable mejorando la sensibilidad a la leptina durante la edad adulta. En particular, se ha demostrado que la administración de leptina durante la lactancia permite regular tanto el apetito como las preferencias alimentarias en edades posteriores, disminuyendo la propensión a ingerir alimentos ricos en grasas y altamente energéticos, y potenciando, en cambio, el consumo, entre otros, de carbohidratos. Este hecho, contribuirá significativamente a proteger del desarrollo posterior de complicaciones metabólicas y médicas de suma importancia.

Esta nueva aplicación de la leptina se basa en las investigaciones llevadas a cabo por los inventores sobre animales experimentales, en donde se ha puesto de manifiesto una reducción del apetito, asociado a una mejora de la sensibilidad a dicha leptina y a una reducción...

1. Uso de leptina, un fragmento de la misma o un producto mimético de la acción de la leptina, en la elaboración de un preparado ingerible para administración a mamíferos lactantes, en particular lactantes humanos, para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones en los hábitos alimentarios durante la edad adulta.

2. Uso según reivindicación 1 donde la alteración en los hábitos alimentarios consiste en la adquisición de preferencias alimentarias indeseables.

3. Uso según reivindicación 2 donde la preferencia alimentaria indeseable es una preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasas y altamente energéticos, en particular es una preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasas saturadas.

4. Uso según reivindicación 1 donde la alteración en los hábitos alimentarios consiste en una alteración en el apetito, en particular esta alteración es un exceso de apetito.

5. Uso de la leptina, un fragmento de la misma o un producto mimético de la acción de la leptina, en la elaboración de un preparado ingerible para administración a mamíferos lactantes, en particular lactantes humanos, para el tratamiento y/o la prevención del deterioro de la sensibilidad a la leptina, de una acción deficiente de la leptina endógena o de alteraciones que cursen con una deficiente sensibilidad o respuesta a la administración exógena de leptina, en edad adulta.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la leptina, un fragmento de la misma o un producto mimético de la acción de la leptina, se administra a humanos lactantes y a animales domésticos lactantes.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la leptina, un fragmento de la misma o un producto mimético de la acción de la leptina, se administra además a madres lactantes y hembras embarazadas.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el preparado ingerible es una composición farmacéutica.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el preparado ingerible es un alimento, una composición alimentaria, o un suplemento nutricional.

10. Uso según reivindicación 9 donde la composición alimentaria es un producto lácteo o derivado del mismo, un zumo, un producto harinoso o derivado del mismo; un aceite o una golosina.

11. Uso según reivindicación 10 donde el producto lácteo es leche, leche materna, leche de fórmula infantil o una fórmula de continuación.

12. Uso según reivindicación 11 donde la leptina y la leche proceden del mismo o de diferente mamífero.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la cantidad diaria total administrada de leptina está comprendida entre 1 ng y 60 µg.

14. Uso según reivindicación 9 donde la composición alimentaria es un producto alimenticio infantil.

15. Uso según reivindicación 14 donde el producto alimenticio infantil es una leche en polvo para lactantes o una leche maternizada líquida para lactantes.

16. Uso según reivindicación 14 donde el producto alimenticio infantil es una pasta, una papilla o un preparado de fórmula infantil o de continuación.

17. Uso según reivindicaciones 15 ó 16 donde el producto alimenticio infantil comprende leptina en una concentración entre 0.1 y 30 µg/L de producto, preferentemente la concentración de leptina es de 2.5 µg/L de producto, o está diseñado para aportar una dosis diaria de leptina superior a 25 ng cuando se administra a lactantes humanos.

18. Uso según reivindicación 9 donde el suplemento nutricional es una composición ingerible líquida seleccionada entre un jarabe y una bebida, o una composición ingerible sólida seleccionada entre como una tableta, una cápsula y polvo reconstituible.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 18, en donde la composición farmacéutica, la composición alimentaria o el suplemento nutricional es administrado en combinación con otro producto adicional útil en la prevención y/o tratamiento de alteraciones en los hábitos alimentarios.

20. Uso según reivindicación 19 en donde dicho producto adicional útil en la prevención y/o tratamiento de alteraciones en los hábitos alimentarios, se administra en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica, alimentaria o suplemento nutricional que comprende la leptina, un fragmento de la misma o un producto mimético de la acción de la leptina.